Arenavirus

Arenaviridae
(A) Electron micrograph of Lassa virus, bar = 100nm (B) diagram and (C) genome of arenavirus
Virus classification
(unranked):	Virus
Realm:	Riboviria
Kingdom:	Orthornavirae
Phylum:	Negarnaviricota
Class:	Bunyaviricetes
Order:	Hareavirales
Family:	Arenaviridae
Genera
Antennavirus Hartmanivirus Innmovirus Mammarenavirus Reptarenavirus

Ein "Arenavirus" ist ein bi- oder trisegmentiertes Ambisense-RNA-Virus, das zur Familie der "Arenaviridae" gehört. Diese Viren infizieren Nagetiere und gelegentlich auch Menschen. Es wurde auch eine Klasse neuartiger, stark divergenter Arenaviren entdeckt, die eigentlich als Reptarenaviren bekannt sind und Schlangen infizieren, um die Einschlusskörperkrankheit zu erzeugen, vor allem bei Boa constrictors. Mindestens acht Arenaviren sind dafür bekannt, beim Menschen Krankheiten zu verursachen. Die von Arenaviren ausgelösten Krankheiten sind unterschiedlich schwer. Aseptische Meningitis, eine schwere Erkrankung des Menschen, die eine Entzündung des Gehirns und des Rückenmarks verursacht, kann durch das Lymphozytäre Choriomeningitis-Virus ausgelöst werden. Hämorrhagische Fiebersyndrome, einschließlich Lassa-Fieber, werden durch Infektionen wie das Guanarito-Virus, Junin-Virus, Lassa-Virus, Lujo-Virus, Machupo-Virus, Sabia-Virus oder Whitewater-Arroyo-Virus ausgelöst. Aufgrund der epidemiologischen Verbindung zu Nagetieren werden einige Arenaviren und Bunyaviren als Roboviren bezeichnet.

Struktur

Mammarenavirus structure and genome composition.

Im Querschnitt betrachtet enthalten Arenaviren körnige Partikel, bei denen es sich um Ribosomen handelt, die sie von ihren Wirtszellen erworben haben. Aufgrund dieser Eigenschaft erhielten sie den Namen "Arena", der aus dem Lateinischen stammt und "Sand" bedeutet. Die ribosomalen Strukturen sind vermutlich nicht für die Virusvermehrung notwendig. Viruspartikel oder Virionen sind pleomorph (in der Form variabel), aber oft kugelförmig, mit einem Durchmesser von 60–300 nm, und mit Glykoprotein-Spikes auf der Oberfläche bedeckt.

Das Virus enthält ein perlenartiges Nukleokapsid mit zwei einzelsträngigen RNA-Segmenten. Das Nukleokapsid besteht aus einem Kern aus Nukleinsäure, der von einer Proteinhülle umgeben ist. Obwohl Arenaviren als Negativ-Sinn-Viren kategorisiert werden, sind sie Ambisense-Viren. Während Abschnitte ihres Genoms Gene im Negativ-Sinn (umgekehrte Polarität) kodieren, kodieren andere Abschnitte Gene in entgegengesetzter Richtung (Vorwärts-/Positiv-Sinn). Diese komplexe Genexpressionsstruktur soll ein primitives Regulationssystem sein, das es dem Virus ermöglicht, zu steuern, welche Proteine zu welchem Zeitpunkt im Lebenszyklus synthetisiert werden. Der Lebenszyklus des Arenavirus ist auf das Zytoplasma der Zelle beschränkt.

Genom

Genomes of Arenaviridae

Arenaviren haben ein segmentiertes RNA-Genom, das aus zwei einzelsträngigen ambisens-RNAs besteht. Wie bei allen Negativ-Sinn-RNA-Viren ist die genomische RNA allein nicht infektiös und die virale Replikationsmaschinerie ist erforderlich, um die Infektion in einer Wirtszelle zu initiieren. Die in das Arenavirus-Virion verpackte genomische Sense-RNA wird als Negativ-Sinn-RNA bezeichnet und muss zunächst in eine Positiv-Sinn-mRNA kopiert werden, um virales Protein zu produzieren. Die RNA-Segmente werden als Small (S), Medium (M; falls vorhanden) und Large (L) bezeichnet und kodieren für vier virale Proteine in einer einzigartigen Ambisense-Kodierungsstrategie. Bei Mammarenaviren und Reptarenaviren kodiert jedes RNA-Segment für zwei virale Proteine in entgegengesetzter Orientierung, sodass das negativ-gerichtete RNA-Genom als Vorlage für die Transkription einer einzelnen mRNA dient und die positiv-gerichtete Kopie des RNA-Genoms als Vorlage für eine zweite mRNA dient. Die separaten kodierenden Sequenzen der beiden viralen Proteine werden durch eine intergene RNA-Sequenz getrennt, die sich voraussichtlich zu einer stabilen Haarnadelstruktur faltet.

Die äußersten Enden jedes RNA-Segments enthalten eine hochkonservierte Sequenz aus 19 Nukleotiden, die für die Rekrutierung der viralen Replikationsmaschinerie und die Initiierung der viralen mRNA-Transkription und genomischen Replikation von entscheidender Bedeutung ist. Die konservierten 5'- und 3'-RNA-Termini-Sequenzen sind komplementär und ermöglichen es jedem RNA-Segment, eine doppelsträngige RNA-Panhandle-Struktur anzunehmen, die die Termini in unmittelbarer Nähe hält und zu einem zirkulären Erscheinungsbild der gereinigten genomischen Arenavirus-Templates führt, die durch Elektronenmikroskopie sichtbar gemacht werden. Die doppelsträngige RNA-Panhandle-Struktur ist für eine effiziente virale RNA-Synthese von entscheidender Bedeutung, aber potenzielle interterminale doppelsträngige RNA-Interaktionen müssen vorübergehend abgebaut werden, um die virale Polymerase zu rekrutieren.

Die S-Segment-RNA ist etwa 3,5 kb lang und kodiert das virale Nukleokapsidprotein (NP) und Glykoprotein (GPC). Die L-Segment-RNA ist etwa 7,2 kb lang und kodiert die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase (L) und ein kleines Protein mit RING-Domäne (Z).

Das Z-Protein bildet Homooligomere und ist ein struktureller Bestandteil der Virionen. Die Bildung dieser Oligomere ist ein wesentlicher Schritt für die Partikelbildung und -knospung. Die Bindung zwischen Z und dem viralen Hüllglykoproteinkomplex ist für die Infektiosität der Virionen erforderlich. Z interagiert auch mit den L- und NP-Proteinen. Die Polymeraseaktivität scheint durch die Assoziation zwischen den L- und Z-Proteinen moduliert zu werden. Die Interaktion zwischen den Z- und NP-Proteinen ist für die Genomverpackung von entscheidender Bedeutung.

Mikrobiologie

Arenavirus replication cycle.

Das Glykoprotein (GP) wird als Vorläufermolekül synthetisiert. Es wird in drei Teile gespalten – GP1, GP2 und ein stabiles Signalpeptid (SSP). Diese Reaktionen werden durch zelluläre Signalpeptidasen und das zelluläre Enzym Subtilisin Kexin Isozyme-1 (SKI-1)/Site-1 Protease (S1P) katalysiert. Diese Prozesse sind für die Fusionskompetenz und den Einbau von reifem GP in entstehende knospende Virionpartikel unerlässlich.

Taxonomie

Innerhalb der Familie "Arenaviridae" wurden Arenaviren früher alle der Gattung "Arenavirus" zugeordnet, aber im Jahr 2015 wurden sie in die Gattungen "Mammarenavirus" für diejenigen mit Säugetierwirten und "Reptarenavirus" für diejenigen, die Schlangen infizieren, unterteilt. Reptarenaviren und Mammarenaviren sind durch eine undurchdringliche Artenbarriere getrennt. Infizierte Nagetiere können die Krankheit nicht auf Schlangen übertragen, und IBD bei in Gefangenschaft gehaltenen Schlangen ist nicht auf den Menschen übertragbar.

Eine dritte Gattung, "Hartmanivirus" (nicht zu verwechseln mit der Gattung "Haartmanvirus" der Vibrio-Phagen in der Familie "Demerecviridae", Ordnung "Caudovirales"), wurde ebenfalls festgestellt, darunter auch andere Arten, die Schlangen infizieren. Die Organisation des Genoms dieser Gattung ist typisch für Arenaviren, aber ihre Glykoproteine ähneln denen von Filoviren. Arten dieser Gattung fehlt das Matrixprotein.

Eine vierte Gattung, "Antennavirus", wurde ebenfalls eingeführt, um zwei Arenaviren aufzunehmen, die in gestreiften Anglerfischen (Antennarius striatus) vorkommen. Ein drittes Antennavirus wurde in Königslachs und Rotlachs nachgewiesen.

Mammarenaviren können in zwei Serogruppen unterteilt werden, die sich genetisch und durch ihre geografische Verbreitung unterscheiden: Wenn das Virus als "Alte Welt" klassifiziert wird, bedeutet dies, dass es in der östlichen Hemisphäre an Orten wie Europa, Asien und Afrika gefunden wurde. Wenn es in der westlichen Hemisphäre an Orten wie Argentinien, Bolivien, Venezuela, Brasilien und den Vereinigten Staaten gefunden wird, wird es als "Neue Welt" klassifiziert. Das Lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCM) ist das einzige Mammarenavirus, das weltweit vorkommt, da es in der Alten Welt allgegenwärtig ist und in der Hausmaus vorkommt. Die Viren der Alten und Neuen Welt scheinen sich vor etwa 45.000 Jahren getrennt zu haben. Die Mammarenaviren der Alten Welt entstanden vor etwa 23.100 bis 1.880 Jahren, höchstwahrscheinlich im südlichen Afrika, während sich die Mammarenaviren der Neuen Welt vor etwa 41.400 bis 3.300 Jahren in der Region Lateinamerika-Karibik entwickelten.

Mammarenavirus

Komplex der Alten Welt

Arenavirus taxonomy and location

• Alxa-Virus (ALXV)
• Bitu-Virus (BITV)
• Dandenong-Virus (DANV)
• Dhati-Welel-Virus (DHWV)
• Gairo-Virus (GAIV)
• Gbagroube-Virus
• Ippy-Virus (IPPYV)
• Kitale-Virus (KTLV)
• Kodoko-Virus (KODV)
• Kwanza-Virus (KWAV)
• Lassa-Virus (LASV)
• Lìjiāng-Virus (LIJV)
• Loei-River-Virus (LORV)
• Lujo-Virus (LUJV)
• Luna-Virus (LUAV)
• Lunk-Virus (LNKV)
• Lymphozytäres Choriomeningitis-Virus (LCMV)
• Mafiga-Virus (MAFV)
• Mariental-Virus (MRTV)
• Merino-Walk-Virus (MRWV)
• Menekre-Virus
• Minu-Virus
• Mobala-Virus (MOBV)
• Mopeia-Virus (MOPV)
• Morogoro-Virus (MORV)
• Okahandja-Virus (OKAV)
• Ryukyu-Virus (RYKV)
• Solwezi-Virus (SOLV)
• Souris-Virus (SOUV)
• Wenzhou-Virus (WENV)

New World complex

• Clade A
  • Allpahuayo-Virus (AALV)
  • Flexal-Virus (FLEV)
  • Paraná-Virus (PRAV)
  • Pichindé-Virus (PICHV)
  • Pirital-Virus (PIRV)
• Klade B
  • Amaparí-Virus (AMAV)
  • Aporé-Virus (APOV)
  • Chapare-Virus (CHAPV)
  • Cupixi-Virus (CUPXV)
  • Guanarito-Virus (GTOV)
  • Junín-Virus (JUNV)
  • Machupo-Virus (MACV)
  • Ocozocoautla de Espinosa-Virus
  • Real de Catorce-Virus (RCTV)
  • Tacaribe-Virus (TCRV)
  • Xapuri-Virus (XAPV)
  • Sabiá-Virus (SBAV)
• Clade C
  • Latino-Virus (LATV)
  • Oliveros-Virus (OLVV)
• Clade D
  • Bear Canyon-Virus (BCNV)
  • Catarina-Virus (CTNV)
  • Skinner-Tank-Virus (SKTV)
  • Tamiami-Virus (TMMV)
  • Whitewater-Arroyo-Virus (WWAV)
  • Catarina-Virus (CTNV)
  • Big-Brushy-Tank-Virus (BBTV)
  • Skinner-Tank-Virus (SKTV)
  • Tonto-Creek-Virus (TTCV)
• Andere
  • Patawa-Virus

Reptarenavirus

• California reptarenavirus
• Giessen reptarenavirus
• Golden reptarenavirus
• Ordinary reptarenavirus
• Rotterdam reptarenavirus

Hartmanivirus

• Haartman hartmanivirus
• Heimat hartmanivirus
• Muikkunen hartmanivirus
• Schoolhouse hartmanivirus
• Setpatvet hartmanivirus
• Zurich hartmanivirus

Antennavirus

• Hairy antennavirus
• Salmon antennavirus
• Striated antennavirus

Evolution

Die Evolution der Gattung Mammarenavirus wurde untersucht. Die Arten der Neuen und der Alten Welt haben sich vor weniger als 45.000 Jahren getrennt. Die Arten der Neuen Welt entwickelten sich vor 41.400 bis 3.300 Jahren in der Region Lateinamerika-Karibik. Die Arten der Alten Welt entwickelten sich vor 23.100 bis 1.880 Jahren, höchstwahrscheinlich im südlichen Afrika.

Reservoirs

Einige Arenaviren sind zoonotische Krankheitserreger und werden im Allgemeinen mit von Nagetieren übertragenen Krankheiten beim Menschen in Verbindung gebracht. Jedes Virus ist in der Regel mit einer bestimmten Nagetier-Wirtsspezies verbunden, in der es aufrechterhalten wird. Arenaviren bleiben in der Natur bestehen, indem sie zunächst Nagetiere infizieren und dann auf den Menschen übertragen werden. Menschen können sich durch Schleimhautexposition gegenüber Aerosolen oder durch direkten Kontakt der Haut mit dem infektiösen Material, das von infizierten Nagetieren stammt, infizieren. Aerosole sind feine Nebel oder Sprühnebel aus getrockneten Exkrementen von Nagetieren, insbesondere Urin, der in die Umwelt gelangt. Die meisten Menschen stecken sich mit Arenaviren in ihren eigenen vier Wänden an, wenn diese Nagetiere dort Schutz suchen. Das Virus kann in Fabriken, durch kontaminierte Lebensmittel oder in landwirtschaftlichen Arbeitsbereichen übertragen werden. Das Risiko einer Infektion mit dem Arenavirus hängt beim Menschen vom Alter, der Rasse oder dem Geschlecht ab und davon, wie stark der Kontakt mit den getrockneten Ausscheidungen der Nagetiere ist.

Epidemiologie

Wirte

Arenavirus diseases and hosts

Virus	Disease	Host	Distribution
Dandenong	Dandenong hemorrhagic fever	Unknown	old world ( Australian cases from Serbia )
Lymphocytic choriomeningitis virus	Lymphocytic choriomeningitis	House mouse (Mus musculus)	Worldwide
Lassa virus	Lassa fever	Natal Multimammate Mouse (Mastomys natalensis)	West Africa
Junin virus	Argentine hemorrhagic fever	Drylands Vesper Mouse (Calomys musculinus)	Argentina
Machupo virus	Bolivian hemorrhagic fever	Large Vesper Mouse (Calomys callosus)	Bolivia
Guanarito virus	Venezuelan hemorrhagic fever	Short-tailed Cane Mouse (Zygodontomys brevicauda)	Venezuela
Sabiá virus	Brazilian hemorrhagic fever	Unknown	Brazil
Tacaribe virus		Bat (Artibeus)	Trinidad
Flexal virus	Influenza-like illness	Rice rat (Oryzomys)	Brazil
Whitewater Arroyo virus	Hemorrhagic fever	Woodrat (Neotoma)	Southwestern United States

Klinische Krankheiten

Comparison of disease phenotypes of OW and NW arenaviruses

1. Lymphozytäre Choriomeningitis (LCM)-Viren verursachen eine "grippeähnliche fieberhafte Erkrankung", gelegentlich aber auch eine "Meningitis", die typischerweise von einer großen Anzahl von Lymphozyten in der Zerebrospinalflüssigkeit begleitet wird (wie der Name LCM andeutet).
2. Das Lassa-Virus verursacht Lassa-Fieber. Lassa-Fieber ist in Westafrika endemisch. Das Virus wurde erstmals bei Amerikanern isoliert, die im Dorf Lassa in Nigeria stationiert waren. Das Virus kann von Mensch zu Mensch übertragen werden.
   • Subklinische Erkrankungen: Serologische Studien deuten darauf hin, dass inapparente Infektionen, insbesondere bei Mitgliedern von Jägerstämmen, häufig sind.
   • Klinische Infektionen: Lassa-Fieber ist gekennzeichnet durch hohes Fieber, starke Myalgie, Gerinnungsstörungen, hämorrhagischen Hautausschlag und gelegentliche viszerale Blutungen sowie Leber- und Milznekrosen.
3. Andere Arenaviren wie das Junin-Virus und das Machupo-Virus verursachen hämorrhagisches Fieber.

Alle diese Krankheiten stellen eine große Gefahr für die öffentliche Gesundheit in den betroffenen Regionen dar. Wenn beispielsweise das Old-World-Lassa-Virus zu Lassa-Fieber wird, führt dies in der Regel zu einer hohen Sterblichkeitsrate. In ähnlicher Weise verursacht das New-World-Junin-Virus das Argentinische hämorrhagische Fieber. Dieses Fieber ist eine schwere Erkrankung mit hämorrhagischen und neurologischen Symptomen und einer Sterblichkeitsrate von fünfzehn bis dreißig Prozent. Die Art und Weise, wie sich dieses Virus verbreitet, ist durch vermehrte Reisen in und aus endemischen Regionen. Diese Reisen haben zur Einschleppung des Lassafiebers in nicht endemische Ballungsgebiete auf der ganzen Welt geführt.

Jüngste Ausbrüche

Eine neue Arenavirus-Art namens Lujo-Virus wurde mit fünf Patienten in Verbindung gebracht, die in Südafrika Symptome des viralen hämorrhagischen Fiebers aufwiesen. Die Krankheit trat in der Nähe von Lusaka, Sambia, auf und breitete sich nach Johannesburg, Südafrika, aus, nachdem der erste Patient in ein dortiges Krankenhaus transportiert worden war. Die Ergebnisse der genetischen Sequenzierungstests, die von Epidemiologen der Columbia University in New York City, USA, und der Special Pathogens Branch der Centers for Disease Control in Atlanta, USA, durchgeführt wurden, lieferten den Beweis, dass der Erreger der Krankheit ein Virus aus der Familie der Arenaviridae ist, das letztendlich zum Tod von vier der fünf Infizierten in Sambia und Südafrika während des Ausbruchs führte, der im September 2008 begann.

Das Arenavirus wurde auch als Todesursache bei drei Empfängern von Spenderorganen in Australien festgestellt, die sich mit dem Virus infiziert hatten, nachdem sie Ende 2006 Nieren- und Lebertransplantate von einem einzigen infizierten Organspender erhalten hatten. Alle drei starben in der ersten Woche des Jahres 2007.

Die WHO und ihre Partner des Global Outbreak Alert and Response Network (GOARN) unterstützen die Gesundheitsministerien der beiden Länder weiterhin bei verschiedenen Aspekten der Ausbruchsuntersuchung, darunter Labordiagnose, Untersuchungen, aktive Fallfindung und Nachverfolgung von Kontaktpersonen.

Behandlungen

Es stehen nur sehr wenige Behandlungsmethoden zur Verfügung. Das Fehlen eines zugelassenen Impfstoffs und die begrenzten therapeutischen Möglichkeiten für das Arenavirus machen es wohl zu einer der am meisten vernachlässigten Virusgruppen. Das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Arenavirus ist das Nukleosid-Analogon Ribavirin. Ribavirin reduziert die Morbidität und Mortalität bei Menschen, die mit bestimmten Arenaviren infiziert sind, wie z. B. LASV- und JUNV-Infektionen, wenn es in den frühen Stadien der Krankheit eingenommen wird. Ribavirin zeigt gemischte Erfolge bei der Behandlung schwerer arenaviraler Erkrankungen und ist mit erheblichen toxischen Wirkungen verbunden.

Experimentelle Ansätze

Wirksame antivirale Medikamente müssen kostengünstig hergestellt werden, oral eingenommen werden können und tropischem Klima standhalten, da diese Infektionen in tropischen Regionen auftreten. Aus diesem Grund könnte das Hochdurchsatz-Screening (HTS) kleiner Molekülbibliotheken die Lösung für die Suche nach einem besseren Heilmittel sein. Beim HTS werden Bibliotheken kleiner synthetischer Moleküle gesammelt, die zur Identifizierung von Protein-fördernden "Agonisten"-Molekülen oder Protein-hemmenden "Antagonisten"-Interaktionen verwendet werden können. Mit HTS können nachhaltige antivirale Medikamente gegen mögliche neue humanpathogene Viren entdeckt werden.

Ein weiterer möglicher Ansatz ist die Immuntherapie. Monoklonale Antikörper gegen das Junin-Virus wurden in Tiermodellen getestet. Ein immuntherapeutisches Mittel, das gegen alle getesteten Mammarenaviren wirkt, die den Transferrinrezeptor 1 als Rezeptor verwenden, wurde im Jahr 2020 untersucht.

Externe Links

• ICTV Report: Arenaviridae
• Viralzone: Arenavirus
• Virus Pathogen Database and Analysis Resource (ViPR): Arenaviridae
• Detaillierte genomische und bioinformatische Informationen über Arenaviridae in einer von den NIH finanzierten Datenbank.
• Arenaviridae Genomes Datenbank-Suchergebnisse aus dem Viral Bioinformatics Resource Center.
• Google.Org-Blog Informationen über den jüngsten Ausbruch.
• Arenaviren
• "Arenavirus". NCBI Taxonomy Browser. 11618.