David Baltimore

David Baltimore (geboren am 7. März 1938) ist ein amerikanischer Biologe, Universitätsverwalter und Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin von 1975. Er ist Professor für Biologie am California Institute of Technology (Caltech), wo er von 1997 bis 2006 als Präsident tätig war. Er gründete das Whitehead Institute und leitete es von 1982 bis 1990. Im Jahr 2008 war er Präsident der American Association for the Advancement of Science.

Im Alter von 37 Jahren erhielt Baltimore zusammen mit Renato Dulbecco und Howard M. Temin den Nobelpreis "für ihre Entdeckungen über die Wechselwirkung zwischen Tumorviren und dem genetischen Material der Zelle", insbesondere für die Entdeckung des Enzyms Reverse Transkriptase. Er hat Beiträge zur Immunologie, Virologie, Krebsforschung, Biotechnologie und rekombinanten DNA-Forschung geleistet. Darüber hinaus hat er zahlreiche Doktoranden und Postdoktoranden ausgebildet, von denen einige eine bemerkenswerte und bedeutende Forscherkarriere gemacht haben. Neben dem Nobelpreis hat er eine Reihe von Auszeichnungen erhalten, darunter die U.S. National Medal of Science im Jahr 1999 und den Lasker Award im Jahr 2021.

Frühes Leben und Ausbildung

Baltimore wurde am 7. März 1938 in New York City als Sohn von Gertrude (Lipschitz) und Richard Baltimore geboren. Er wuchs in den Queens-Vierteln Forest Hills und Rego Park auf. Als er die zweite Klasse besuchte, zog er mit seiner Familie in den Vorort Great Neck, New York, weil seine Mutter die städtischen Schulen für unzureichend hielt. Sein Vater war als orthodoxer Jude aufgewachsen, während seine Mutter Atheistin war. Baltimore hielt sich an jüdische Feiertage und besuchte mit seinem Vater bis zu seiner Bar Mitzwa die Synagoge. Er machte 1956 seinen Abschluss an der Great Neck North High School und verdankt sein Interesse an der Biologie einem High-School-Sommeraufenthalt im Summer Student Program des Jackson Laboratory in Bar Harbor, Maine. Bei diesem Programm lernte er Howard Temin kennen, mit dem er später den Nobelpreis teilen sollte.

Baltimore erwarb seinen Bachelor-Abschluss mit Auszeichnung am Swarthmore College im Jahr 1960. Er wurde von George Streisinger in die Molekularbiologie eingeführt, unter dessen Mentorschaft er 1959 einen Sommer lang am Cold Spring Harbor Laboratory als Teil der Eröffnungskohorte des Undergraduate Research Program arbeitete. Dort lernte er auch zwei neue MIT-Fakultätsmitglieder kennen, den späteren Nobelpreisträger Salvador Luria und Cyrus Levinthal, die nach Kandidaten für ein neues Programm zur Graduiertenausbildung in Molekularbiologie suchten. Sie luden ihn ein, sich am Massachusetts Institute of Technology (MIT) zu bewerben. Baltimores vielversprechende Zukunft zeigte sich in seiner Arbeit als Doktorand, als er 1960 mit einer forschen und brillanten Herangehensweise an das Erlernen der Wissenschaft in das MIT-Graduiertenprogramm für Biologie eintrat und seine Doktorarbeit in zwei Jahren abschloss. Sein frühes Interesse an der Phagengenetik wich schnell einer Leidenschaft für Tierviren. Er belegte 1961 den Cold Spring Harbor-Kurs über Tiervirologie und wechselte in das Labor von Richard Franklin (der am Rockefeller Institute promovierte) am Rockefeller Institute in New York City, einem der wenigen Labors, die Pionierarbeit in der molekularen Forschung über Tiervirologie leisteten. Dort machte er grundlegende Entdeckungen über die Virusreplikation und ihre Auswirkungen auf den Zellstoffwechsel, einschließlich der ersten Beschreibung einer RNA-Replikase.

Karriere und Forschung

Nach seiner Promotion kehrte Baltimore 1963 an das MIT zurück, um als Postdoktorand bei James Darnell zu forschen. Er setzte seine Arbeit an der Virusreplikation mit Polioviren fort und absolvierte 1964/1965 eine Ausbildung in Enzymologie bei Jerard Hurwitz am Albert Einstein College of Medicine.

Unabhängiger Prüfer

Im Februar 1965 wurde Baltimore von Renato Dulbecco als unabhängiger wissenschaftlicher Mitarbeiter an das neu gegründete Salk Institute for Biological Studies in La Jolla berufen. Dort untersuchte er die RNA-Replikation des Poliovirus und begann eine lange und erfolgreiche Karriere als Mentor für die frühen Karrieren anderer Wissenschaftler, darunter Marc Girard und Michael Jacobson. Sie entdeckten den Mechanismus der proteolytischen Spaltung von viralen Polyproteinvorläufern und wiesen damit auf die Bedeutung der proteolytischen Verarbeitung bei der Synthese eukaryontischer Proteine hin. Er lernte auch seine zukünftige Frau Alice Huang kennen, die 1967 mit Baltimore in Salk zu arbeiten begann. Er und Alice führten gemeinsam Schlüsselexperimente zu defekten interferierenden Partikeln und viralen Pseudotypen durch. Dabei machte er die wichtige Entdeckung, dass Polio seine viralen Proteine als ein einziges großes Polyprotein produziert, das anschließend in einzelne funktionelle Peptide verarbeitet wird.

Massachusetts-Institut für Technologie

Reverse Transkriptase

1968 wurde er von dem späteren Nobelpreisträger Salvador Luria erneut als außerordentlicher Professor für Mikrobiologie an die biologische Abteilung des MIT berufen. Alice S. Huang wechselte ebenfalls zum MIT, um ihre Forschungen über das Virus der vesikulären Stomatitis (VSV) fortzusetzen. Die beiden wurden ein Paar und heirateten im Oktober 1968. Am MIT entdeckten Huang, Baltimore und die Doktorandin Martha Stampfer, dass an der Replikation des VSV eine RNA-abhängige RNA-Polymerase innerhalb des Viruspartikels beteiligt ist und dass es eine neuartige Strategie zur Replikation seines RNA-Genoms verwendet. VSV drang als negativer RNA-Einzelstrang in eine Wirtszelle ein, brachte aber eine RNA-Polymerase mit, die den Prozess der Transkription und Replikation weiterer RNA anregte.

Baltimore erweiterte diese Arbeit und untersuchte zwei RNA-Tumorviren, das Rauscher-Mausleukämie-Virus und das Rous-Sarkom-Virus. Anschließend entdeckte er die reverse Transkriptase (RTase oder RT) - das Enzym, das die DNA aus einer RNA-Vorlage polymerisiert. Damit entdeckte er eine eigene Klasse von Viren, die später als Retroviren bezeichnet wurden und die eine RNA-Vorlage verwenden, um die Synthese der viralen DNA zu katalysieren. Damit wurde die vereinfachte Version des zentralen Dogmas der Molekularbiologie umgestoßen, das besagte, dass die genetische Information unidirektional von der DNA zur RNA zu den Proteinen fließt. Die reverse Transkriptase ist für die Vermehrung von Retroviren unerlässlich und ermöglicht es diesen Viren, virale RNA-Stränge in virale DNA-Stränge umzuwandeln. Zu den Viren, die in diese Kategorie fallen, gehört HIV.

Die Entdeckung der Reversen Transkriptase, die zeitgleich mit Howard Temin gemacht wurde, der die Provirus-Hypothese vorgeschlagen hatte, zeigte, dass genetische Informationen bidirektional zwischen DNA und RNA übertragen werden können. Sie veröffentlichten diese Erkenntnisse in zwei aufeinander folgenden Artikeln in der Zeitschrift Nature. Diese Entdeckung erleichterte die Isolierung und Vervielfältigung einzelner Gene und wurde als Beweis dafür angepriesen, dass molekulare und virologische Ansätze zum Verständnis von Krebs zu neuen Krebsbehandlungen führen würden. Dies mag Präsident Richard Nixons Krieg gegen den Krebs beeinflusst haben, der 1971 eingeleitet wurde und die Forschungsmittel für diese Krankheit erheblich erhöhte. 1972, im Alter von 34 Jahren, wurde Baltimore zum Professor für Biologie am MIT ernannt, eine Position, die er bis 1997 innehatte.

Asilomar-Konferenz über rekombinante DNA

Baltimore half auch Paul Berg und Maxine Singer bei der Organisation der Asilomar-Konferenz über rekombinante DNA, die im Februar 1975 stattfand. Auf der Konferenz wurden mögliche Gefahren der neuen Biotechnologie erörtert, freiwillige Sicherheitsrichtlinien aufgestellt und ein ständiges Moratorium für bestimmte Arten von Experimenten und die Überprüfung möglicher Experimente gefordert, das durch Beratungsausschüsse für rekombinante DNA institutionalisiert wurde, die an praktisch allen akademischen Einrichtungen der USA eingerichtet wurden, die molekularbiologische Forschung betreiben. Baltimore war sich der Bedeutung der im Labor stattfindenden Veränderungen bewusst: "Der ganze Asilomar-Prozess eröffnete der Welt, dass die moderne Biologie neue Kräfte hat, die man sich vorher nicht vorstellen konnte."

MIT-Krebszentrum

Im Jahr 1973 wurde er von der American Cancer Society zum Professor für Mikrobiologie ernannt und erhielt eine beträchtliche Gehaltsunterstützung. Ebenfalls 1973 wurde er eines der ersten Fakultätsmitglieder des neu gegründeten MIT Center for Cancer (CCR) und krönte damit eine kreative und fleißige Periode seiner Karriere mit fast fünfzig Forschungspublikationen, darunter die paradigmatische Arbeit über reverse Transkriptase. Das MIT CCR wurde von Salvador E. Luria geleitet und erlangte mit einer Gruppe von Dozenten wie Baltimore, Phillips Robbins, Herman Eisen, Philip Sharp und Robert Weinberg, die alle eine glänzende Forschungskarriere machten, schnell eine herausragende Stellung. Baltimore wurde 1974 als Fellow der American Academy of Arts and Sciences geehrt. 1975 kehrte er nach New York City zurück, um ein Sabbatjahr an der Rockefeller University in Zusammenarbeit mit Jim Darnell zu verbringen.

Nobelpreis

Im Jahr 1975, im Alter von 37 Jahren, teilte er sich den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit Howard Temin und Renato Dulbecco. In der Begründung heißt es: "für ihre Entdeckungen über die Wechselwirkung zwischen Tumorviren und dem genetischen Material der Zelle". Baltimores größter Beitrag zur Virologie war damals die Entdeckung der Reversen Transkriptase (Rtase oder RT), die für die Vermehrung von Retroviren wie HIV unerlässlich ist und unabhängig und etwa zur gleichen Zeit von Satoshi Mizutani und Temin entdeckt wurde.

Nach der Verleihung des Nobelpreises reorganisierte Baltimore sein Labor und konzentrierte sich auf die Immunologie und Virologie, wobei die Immunglobulin-Genexpression einen wichtigen Schwerpunkt bildete. Er befasste sich mit neuen Problemen wie der Pathogenese des Abelson-Mausleukämievirus (AMuLV), der Lymphozytendifferenzierung und verwandten Themen der Immunologie. Im Jahr 1980 isolierte seine Gruppe das Onkogen in AMuLV und zeigte, dass es zu einer neuen Klasse von Proteinkinasen gehört, die die Aminosäure Tyrosin als Phosphoakzeptor nutzen. Diese Art von enzymatischer Aktivität wurde auch von Tony Hunter entdeckt, der umfangreiche Arbeiten auf diesem Gebiet geleistet hat. Baltimore und Vincent Racaniello, ein Postdoktorand in seinem Labor, verwendeten 1981 die rekombinante DNA-Technologie, um ein Plasmid zu erzeugen, das für das Genom des Poliovirus, eines tierischen RNA-Virus, kodiert. Die Plasmid-DNA wurde in kultivierte Säugetierzellen eingebracht, und es entstand ein infektiöses Poliovirus. Der infektiöse Klon, die DNA, die für das Genom eines Virus kodiert, ist heute ein Standardinstrument in der Virologie.

Whitehead-Institut für biomedizinische Forschung

1982 wurde Baltimore durch eine Spende des Geschäftsmanns und Philanthropen Edwin C. "Jack" Whitehead gebeten, bei der Gründung eines selbstverwalteten Forschungsinstituts mitzuhelfen, das sich der biomedizinischen Grundlagenforschung widmen sollte. Baltimore überzeugte Whitehead davon, dass das MIT der ideale Standort für das neue Institut wäre, da er davon überzeugt war, dass es die besten Forscher in der Biologie zu dieser Zeit einstellen und somit die Qualität gewährleisten würde. Es war weitaus schwieriger, die MIT-Fakultät davon zu überzeugen, die Idee zu unterstützen. Das MIT als Institution hatte noch nie zuvor ein anderes Institut beherbergt, und es wurden Bedenken geäußert, dass der Reichtum des Instituts den Fachbereich Biologie in eine Richtung lenken könnte, die die Fakultät nicht wünschte, und dass Baltimore selbst unangemessenen Einfluss auf die Einstellungen innerhalb des Fachbereichs gewinnen würde. Die Kontroverse wurde durch einen Artikel des Boston Globe verschärft, der das Institut als Übernahme des MIT durch ein Unternehmen darstellte. Nach einem Jahr intensiver Diskussionen und Planungen stimmte die Fakultät schließlich für das Institut. Whitehead, Baltimore und der Rest des Planungsteams entwarfen eine einzigartige Struktur eines unabhängigen Forschungsinstituts, das sich aus "Mitgliedern" zusammensetzte und eng mit der biologischen Abteilung des MIT verbunden war. Diese Struktur zieht bis heute eine interaktive Elitegruppe von Dozenten an die biologische Fakultät des MIT und diente als Modell für andere angesehene Institute wie das Broad Institute.

Das Whitehead Institute for Biomedical Research (WIBR) wurde mit 35 Millionen Dollar für den Bau und die Ausstattung eines neuen Gebäudes gegenüber dem MIT-Krebszentrum im 9 Cambridge Center in Cambridge, Massachusetts, gegründet. Das Institut erhielt außerdem ein garantiertes jährliches Einkommen von 5 Millionen Dollar und eine umfangreiche testamentarische Schenkung (insgesamt 135 Millionen Dollar). Unter der Leitung von Baltimore wurde eine angesehene Gruppe von Gründungsmitgliedern, darunter Gerald Fink, Rudolf Jaenisch, Harvey Lodish und Robert Weinberg, zusammengestellt, die schließlich auf 20 Mitglieder anwuchs, deren Fachgebiete von Immunologie, Genetik und Onkologie bis hin zu grundlegenden Entwicklungsstudien an Mäusen und Fruchtfliegen reichen. Die Beiträge des Whitehead Institute zur Biowissenschaft sind seit langem durchweg herausragend. Weniger als ein Jahrzehnt nach seiner Gründung und unter der kontinuierlichen Leitung von Baltimore wurde das Whitehead Institute zur weltweit führenden Forschungseinrichtung im Bereich Molekularbiologie und Genetik ernannt, und über einen Zeitraum von zehn Jahren waren die von Whitehead-Wissenschaftlern, darunter viele aus Baltimores eigenem Labor, veröffentlichten Arbeiten die am häufigsten zitierten Arbeiten aller biologischen Forschungsinstitute. Das Whitehead-Institut war ein wichtiger Partner beim Humangenomprojekt.

Baltimore fungierte als Direktor des WIBR und erweiterte den Lehrkörper und die Forschungsbereiche auf wichtige Forschungsgebiete wie Maus- und Drosophila-Genetik. Während dieser Zeit florierte Baltimores eigenes Forschungsprogramm im neuen Institut. Zu den wichtigen Durchbrüchen aus Baltimores Labor gehört die Entdeckung des wichtigen Transkriptionsfaktors NF-κB durch Dr. Ranjan Sen und David Baltimore im Jahr 1986. Dies war Teil einer umfassenderen Untersuchung zur Identifizierung von Kernfaktoren, die für die Expression von Ig-Genen in B-Lymphozyten erforderlich sind. Es stellte sich jedoch heraus, dass NF-κB eine viel umfassendere Bedeutung sowohl für die angeborene als auch für die adaptive Immunität und die Virusregulation hat. NF-κB ist an der Regulierung zellulärer Reaktionen beteiligt und gehört zur Kategorie der "schnell wirkenden" primären Transkriptionsfaktoren. Ihre Entdeckung führte zu einer "Informationsexplosion", die "eines der am intensivsten untersuchten Signalparadigmen der letzten zwei Jahrzehnte" betrifft.

Bereits 1984 experimentierten Rudolf Grosschedl und David Weaver, Postdoktoranden im Labor von Baltimore, mit der Schaffung von transgenen Mäusen als Modell für die Untersuchung von Krankheiten. Sie schlugen vor, dass "die Kontrolle der Umlagerung des lg-Gens der einzige Mechanismus sein könnte, der die Spezifität der Expression des Gens der schweren Kette innerhalb der lymphoiden Zelllinie bestimmt". 1987 schufen sie transgene Mäuse mit dem fusionierten Gen, die eine tödliche Leukämie entwickelten.

David G. Schatz und Marjorie Oettinger identifizierten als Studenten in Baltimores Forschungsgruppe in den Jahren 1988 und 1989 das Proteinpaar, das die Immunglobulingene neu anordnet, das rekombinationsaktivierende Gen RAG-1 und RAG-2. Dies war eine Schlüsselentdeckung bei der Bestimmung, wie das Immunsystem unter vielen Möglichkeiten eine Spezifität für ein bestimmtes Molekül haben kann, und wurde von Baltimore 2005 als "unsere bedeutendste Entdeckung in der Immunologie" bezeichnet.

1990 wies George Q. Daley als Student im Labor von David Baltimore am MIT nach, dass ein Fusionsprotein namens bcr-abl ausreicht, um das Zellwachstum zu stimulieren und chronische myeloische Leukämie (CML) zu verursachen. Diese Arbeit trug dazu bei, eine Klasse von Proteinen zu identifizieren, die in bestimmten Arten von Krebszellen hyperaktiv werden. Damit wurde der Grundstein für eine neue Art von Medikamenten gelegt, die den Krebs auf genetischer Ebene angreifen: Brian Drukers Entwicklung des Krebsmedikaments Imatinib (Gleevec), das die bcr-abl-Proteine inaktiviert. Glivec hat beeindruckende Ergebnisse bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie gezeigt und ist auch bei der Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) vielversprechend.

Rockefeller-Universität

Baltimore war bis zum 1. Juli 1990 Direktor des Whitehead Institute, als er zum sechsten Präsidenten der Rockefeller University in New York City ernannt wurde. Er verlegte seine Forschungsgruppe schrittweise nach New York und leistete weiterhin kreative Beiträge zur Virologie und Zellregulierung. Darüber hinaus leitete er wichtige Reformen in der Finanz- und Fakultätsverwaltung ein und förderte den Status der Junior-Fakultät an der Universität. Nach seinem Rücktritt am 3. Dezember 1991 (siehe Fall Imanishi-Kari) blieb Baltimore an der Fakultät der Rockefeller University und setzte seine Forschungstätigkeit bis zum Frühjahr 1994 fort. Er wurde eingeladen, an das MIT zurückzukehren und trat als Ivan R. Cottrell Professor für Molekularbiologie und Immunologie wieder in den Lehrkörper ein.

Kalifornisches Institut für Technologie

Am 13. Mai 1997 wurde Baltimore zum Präsidenten des California Institute of Technology (Caltech) ernannt. Er trat sein Amt am 15. Oktober 1997 an und wurde am 9. März 1998 in sein Amt eingeführt.

Während seiner Zeit am Caltech verlieh US-Präsident Bill Clinton Baltimore 1999 die National Medal of Science für seine zahlreichen Beiträge zur Wissenschaft. Im Jahr 2004 verlieh die Rockefeller University Baltimore ihre höchste Auszeichnung, den Doktor der Wissenschaften (honoris causa).

Im Jahr 2003, als Postdoktorand im Labor von David Baltimore am Caltech, war Matthew Porteus der erste, der mit Hilfe chimärer Nukleasen präzises Gene Editing in menschlichen Zellen demonstrierte.

Im Oktober 2005 legte Baltimore das Amt des Präsidenten von Caltech mit den Worten nieder: "Diese Entscheidung ist mir nicht leicht gefallen, aber ich bin überzeugt, dass den Interessen des Instituts zu diesem besonderen Zeitpunkt in seiner Geschichte mit einem Präsidentenwechsel am besten gedient ist...". Der ehemalige Provost der Georgia Tech, Jean-Lou Chameau, trat die Nachfolge Baltimores als Präsident des Caltech an. Baltimore wurde zum Präsident Emeritus und zum Robert Andrews Milikan Professor für Biologie am Caltech ernannt und bleibt ein aktives Mitglied der Institutsgemeinschaft. Am 21. Januar 2021 verkündete der Präsident des Caltech, Thomas F. Rosenbaum, dass der Name des Gründungspräsidenten und ersten Nobelpreisträgers des Caltech, Robert A. Millikan, aufgrund von Millikans maßgeblicher Beteiligung an der Eugenik-Bewegung von Gebäuden, Vermögenswerten und Ehrungen auf dem Campus entfernt wurde. Baltimores Titel wurde in "Distinguished Professor of Biology" geändert.

Caltech-Laboratorium (1997-2019)

Das Labor von Baltimore am Caltech konzentrierte sich auf zwei große Forschungsbereiche: das Verständnis der Entwicklung und Funktionsweise des Immunsystems von Säugetieren und translationale Studien zur Entwicklung viraler Vektoren, die das Immunsystem effektiver gegen Krebs machen. Ihre grundlegenden Studien gingen in zwei Richtungen: das Verständnis der vielfältigen Aktivitäten des Transkriptionsfaktors NF-κB und das Verständnis der normalen und pathologischen Funktionen von microRNA.

Translationale Wissenschaftsinitiativen

Ein Hauptschwerpunkt von Baltimores Labor war die Anwendung gentherapeutischer Methoden zur Behandlung von HIV und Krebs. In den frühen 2000er Jahren entwickelte eine von Baltimores Doktorandinnen, Lili Yang, einen Lentivirus-Vektor, der das Klonen von Genen für zwei TCR-Ketten ermöglichte. Baltimore erkannte die potenziell tiefgreifenden Auswirkungen auf die Verbesserung der Immunität und entwickelte in seinem Labor eine translationale Forschungsinitiative mit der Bezeichnung "Engineering Immunity". Die Bill and Melinda Gates Foundation zeichnete das Programm mit einem Grand Challenge Grant aus, und er nutzte die Mittel, um die Initiative in vier Forschungsprogramme aufzuteilen und zusätzliche Labormitarbeiter einzustellen, die die einzelnen Programme leiten. Aus zwei dieser Forschungsprogramme gingen die Start-up-Unternehmen Calimmune und Immune Design Corp hervor, die 2006 bzw. 2008 gegründet wurden. Ein drittes Programm konzentrierte sich auf die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs und führte schließlich zu klinischen Versuchen am NIH. Im Jahr 2009 wurde Baltimore zum Direktor des Joint Center for Translational Medicine ernannt, einer gemeinsamen Initiative von Caltech und UCLA, die darauf abzielt, die Medizin vom Labor bis zum Krankenbett zu entwickeln.

MicroRNA-Forschung

Ein Schwerpunkt von Baltimores Labor war von seiner Ankunft am Caltech bis zur Schließung des Labors im Jahr 2018 das Verständnis der Rolle von microRNA im Immunsystem. MicroRNAs bieten eine feine Kontrolle über die Genexpression, indem sie die Menge des von bestimmten Boten-RNAs gebildeten Proteins regulieren. In jüngsten Forschungsarbeiten unter der Leitung von Jimmy Zhao hat das Team von Baltimore ein kleines RNA-Molekül namens microRNA-146a (miR-146a) entdeckt und einen Mäusestamm gezüchtet, dem miR146a fehlt. Sie haben die miR146a(-)-Mäuse als Modell verwendet, um die Auswirkungen chronischer Entzündungen auf die Aktivität hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) zu untersuchen. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die microRNA-146a die HSCs bei chronischen Entzündungen schützt und dass ihr Fehlen zu Blutkrebs und Knochenmarkversagen beitragen kann.

Forschung zur Spleißkontrolle

Ein weiterer Schwerpunkt in Baltimores Labor war in den letzten Jahren die Kontrolle von Entzündungs- und Immunreaktionen, insbesondere die Spleißkontrolle der Genexpression nach Entzündungsreizen. Im Jahr 2013 entdeckten sie, dass die geordnete Expression von Genen nach einem Entzündungsreiz durch Spleißen und nicht wie bisher angenommen durch Transkription gesteuert wird. Dies führte zu weiteren Entdeckungen, dass verzögertes Spleißen durch Introns verursacht wird, wobei sich herausstellte, dass das RNA-bindende Protein BUD13 an diesem Intron wirkt, um die Menge des erfolgreichen Spleißens zu erhöhen (2 Artikel von Luke Frankiw veröffentlicht in 2019 und 2020).

In einem autobiografischen Beitrag, der 2019 in der Zeitschrift Annual Review Immunology veröffentlicht wurde, kündigte Baltimore an, dass die Hälfte seiner Laborfläche am Caltech im Herbst 2018 von einem neuen Assistenzprofessor übernommen wird und seine derzeitige Laborgruppe die letzte sein wird. "Ich bin seit 60 Jahren in der Forschung tätig, und ich denke, es ist an der Zeit, das Feld jüngeren Leuten zu überlassen."

Öffentliche Ordnung

Im Laufe seiner Karriere hat Baltimore die nationalen wissenschaftspolitischen Debatten, einschließlich der AIDS-Epidemie und der rekombinanten DNA-Forschung, nachhaltig beeinflusst. Seine Bemühungen um die Organisation der Asilomar-Konferenz über rekombinante DNA waren entscheidend für die Schaffung eines Konsenses in Wissenschaft und Politik.

In den letzten Jahren hat Baltimore gemeinsam mit anderen Wissenschaftlern ein weltweites Moratorium für den Einsatz einer neuen Genom-Editing-Technik zur Veränderung der vererbbaren menschlichen DNA gefordert. Ein entscheidender Schritt, der es den Forschern ermöglicht, jede beliebige DNA-Sequenz aufzuschneiden, wurde von Emmanuelle Charpentier, damals an der Universität Umea in Schweden, und Jennifer A. Doudna von der University of California, Berkeley, entwickelt. In Anlehnung an die Asilomar-Konferenz über rekombinante DNA im Jahr 1975 wollen die Beteiligten, dass sich sowohl Wissenschaftler als auch die Öffentlichkeit der ethischen Fragen und Risiken bewusst werden, die mit den neuen Techniken zur Genomveränderung verbunden sind.

Baltimore, der sich schon früh für eine staatliche Finanzierung der AIDS-Forschung einsetzte, war 1986 Mitvorsitzender des Ausschusses der Nationalen Akademie der Wissenschaften für eine nationale Strategie für AIDS. Im Jahr 1986 wurden er und Sheldon M. Wolff von der Nationalen Akademie der Wissenschaften und dem Institute of Medicine eingeladen, einen unabhängigen Bericht mit zu verfassen: Confronting AIDS (1986), in dem sie ein mit 1 Milliarde Dollar dotiertes Forschungsprogramm für HIV/AIDS forderten. Ab 1996 wurde er zum Leiter des National Institutes of Health (NIH) AIDS Vaccine Research Committee (AVRC) ernannt.

Biotechnologie

Baltimore hält fast 100 verschiedene Biotechnologiepatente in den USA und Europa und ist seit den 1970er Jahren in der amerikanischen Biotechnologie führend. Neben Calimmune und Immune Design war er auch an der Gründung von s2A Molecular, Inc. beteiligt. Er war als Berater bei verschiedenen Unternehmen tätig, darunter Collaborative Research, Bristol Myers Squibb und zuletzt Virtualitics. Er ist Mitglied des Vorstands mehrerer Unternehmen und gemeinnütziger Einrichtungen, darunter Regulus Therapeutics und Appia Bio. Außerdem war er Mitglied zahlreicher wissenschaftlicher Beiräte und ist derzeit bei PACT Pharma, Volastra Therapeutics, Vir Biotechnology und dem Center for Infectious Diseases Research der Westlake University tätig. Er ist der wichtigste wissenschaftliche Berater für die Science Philanthropy Alliance.

Auszeichnungen und Vermächtnis

Baltimore erhielt unter anderem 1970 den Gustave Stern Award in Virology, 1971 den Eli Lilly and Co. Award in Microbiology or Immunology, 1999 National Medal of Science und 2000 Warren Alpert Foundation Prize. Er wurde 1974 in die National Academy of Sciences USA (NAS), 1974 in die American Academy of Arts and Sciences, 1974 in das Institute of Medicine (IOM) der NAS, 1984 in die American Association of Immunologists und 1997 in die American Philosophical Society gewählt. Er wurde 1987 zum Foreign Member of the Royal Society (ForMemRS), 2000 zum Mitglied der französischen Akademie der Wissenschaften und 2000 zum Mitglied der American Association for Cancer Research (AACR) gewählt. Außerdem ist er Mitglied der Päpstlichen Akademie der Wissenschaften (1978). Im Jahr 2008 war Baltimore Präsident der American Association for the Advancement of Science (AAAS).

Er hat über 700 von Fachleuten begutachtete Artikel veröffentlicht.

Baltimore ist Mitglied des Beirats des USA Science and Engineering Festival und ein Xconomist (ein redaktioneller Berater für das Tech-Nachrichten- und Medienunternehmen Xconomy). Baltimore ist außerdem Mitglied des Kuratoriums von The Jackson Laboratory, des Sponsorenrats des Bulletin of the Atomic Scientists, des Vorstands von Amgen, Inc. und zahlreicher anderer Organisationen und deren Vorständen.

Im Jahr 2019 benannte Caltech ein Graduiertenstipendienprogramm in Biochemie und molekularer Biophysik zu Ehren von Baltimore. Das Programm kombiniert ein Geschenk der Amgen Foundation in Höhe von 7,5 Millionen Dollar mit einem bestehenden einjährigen Amgen-Stipendium und 3,75 Millionen Dollar, die von Caltechs Gordon and Betty Moore Graduate Fellowship Match gespendet wurden.

Kontroversen

Fall Imanishi-Kari

Hauptartikel: Thereza Imanishi-Kari

In den späten 1980er und frühen 1990er Jahren wurde Thereza Imanishi-Kari, eine Wissenschaftlerin, die nicht im Labor von Baltimore, sondern in einem separaten, unabhängigen Labor am MIT tätig war, in einen Fall von wissenschaftlichem Betrug verwickelt. Über den Fall wurde ausführlich in den Medien berichtet und eine Untersuchung des Kongresses eingeleitet. Der Fall wurde mit dem Namen Baltimore in Verbindung gebracht, weil er mit Imanishi-Kari wissenschaftlich zusammengearbeitet und sie später gegen die Betrugsvorwürfe energisch verteidigt hatte.

1986, als er Professor für Biologie am MIT und Direktor von Whitehead war, verfasste Baltimore zusammen mit Thereza Imanishi-Kari (einer Assistenzprofessorin für Biologie, die ihr eigenes Labor am MIT hatte) und vier anderen eine wissenschaftliche Arbeit über Immunologie. Eine Postdoktorandin in Imanishi-Karis Labor, Margot O'Toole, die nicht zu den Autoren gehörte, meldete Bedenken gegen die Arbeit an und beschuldigte Imanishi-Kari schließlich, im Rahmen einer Vertuschung Daten zu fälschen. Baltimore weigerte sich jedoch, die Arbeit zurückzuziehen.

O'Toole ließ die Anfechtung bald fallen, aber das NIH, das die Forschungsarbeiten für die umstrittene Arbeit finanziert hatte, begann auf Drängen von Walter W. Stewart, einem selbsternannten Betrugsbekämpfer, und Ned Feder, seinem Laborleiter am NIH, zu ermitteln. Auch der Abgeordnete John Dingell (D-MI) ging der Sache energisch nach und schaltete schließlich Dokumentenprüfer des US-Geheimdienstes (USSS; US-Finanzministerium) ein.

Als Baltimore im Oktober 1989 zum Präsidenten der Rockefeller University ernannt wurde, lehnte etwa ein Drittel der Fakultät seine Ernennung ab, weil sie Bedenken wegen seines Verhaltens im Fall Imanishi-Kari hatten. Er besuchte jedes einzelne Labor, um sich diese Bedenken direkt von jeder Forschergruppe anzuhören.

In einem Berichtsentwurf vom 14. März 1991, der sich hauptsächlich auf die Ergebnisse der USSS-Forensik stützte, beschuldigte die Betrugsabteilung der NIH, die damals Office of Scientific Integrity (OSI) hieß, Imanishi-Kari der Fälschung und Fabrikation von Daten. Außerdem wurde Baltimore kritisiert, weil es die Herausforderung von O'Toole nicht angenommen hatte. Weniger als eine Woche später wurde der Bericht der Presse zugespielt. Baltimore und drei Mitautoren zogen daraufhin die Arbeit zurück; Imanishi-Kari und Moema H. Reis unterzeichneten den Widerruf jedoch nicht. In dem Bericht erklärte Baltimore, dass er Imanishi-Karis Erklärungen möglicherweise "zu bereitwillig akzeptierte" und das Gefühl hatte, "zu wenig getan zu haben, um eine unabhängige Überprüfung ihrer Daten und Schlussfolgerungen zu erreichen". Baltimore entschuldigte sich öffentlich dafür, dass er die Vorwürfe eines Whistleblowers nicht ernster genommen habe.

Aufgrund der negativen Publicity im Zusammenhang mit dem Skandal trat Baltimore von seinem Amt als Präsident der Rockefeller University zurück und wechselte zurück an die Biologie-Fakultät des MIT.

Im Juli 1992 kündigte der US-Staatsanwalt für den Bezirk Maryland, der den Fall untersucht hatte, an, dass er keine straf- oder zivilrechtliche Anklage gegen Imanishi-Kari erheben würde. Im Oktober 1994 wurde Imanishi-Kari jedoch vom Nachfolger des OSI, dem Office of Research Integrity (ORI; HHS), in 19 Punkten des Fehlverhaltens in der Forschung für schuldig befunden, wobei sich die Schlussfolgerungen weitgehend auf die Analyse von Labornotizbüchern durch den Secret Service stützten, Dokumente, für deren Interpretation diese Ermittler wenig Erfahrung oder fachliche Anleitung hatten.

Ein HHS-Berufungsgremium trat im Juni 1995 zusammen, um alle Vorwürfe im Detail zu prüfen. Im Juni 1996 entschied das Gremium, dass das ORI keine seiner 19 Anschuldigungen beweisen konnte. Nachdem das Gremium einen Großteil der von der ORI gesammelten Beweise verworfen hatte, wies es alle Anklagepunkte gegen Imanishi-Kari zurück. In seinem Abschlussbericht stellte das HHS-Gremium fest, dass vieles von dem, was das ORI vorlegte, irrelevant war, einen begrenzten Beweiswert hatte, in sich widersprüchlich war, keine Zuverlässigkeit oder Grundlage hatte, nicht glaubwürdig oder nicht bestätigt war oder auf ungerechtfertigten Annahmen beruhte". Sie kam zu dem Schluss, dass "das Cell-Papier als Ganzes voller Fehler aller Art ist ... [einschließlich] einiger, die trotz all dieser Jahre und Schichten der Überprüfung nie zuvor aufgezeigt oder korrigiert worden sind. Die Verantwortung ... muss von allen Beteiligten geteilt werden." Weder OSI noch ORI haben Baltimore jemals des Fehlverhaltens in der Forschung beschuldigt. Der Ruf von Stewart und Feder, die sich für die Untersuchung eingesetzt hatten, wurde schwer beschädigt. Die beiden wurden in andere Positionen bei den NIH versetzt, weil sie es nicht schafften, ihre Produktivität als Wissenschaftler aufrechtzuerhalten, und es wurden Fragen über die Legitimität ihrer selbst ernannten Untersuchungen zur wissenschaftlichen Integrität gestellt.

Die Imanishi-Kari-Kontroverse war einer von mehreren prominenten Fällen wissenschaftlicher Integrität in den 1980er und 1990er Jahren in den Vereinigten Staaten. In fast allen Fällen wurden die Angeklagten letztlich freigesprochen. Der Fall hatte tiefgreifende Auswirkungen auf den Umgang mit wissenschaftlichem Fehlverhalten in den Vereinigten Staaten. Baltimore ist für sein Vorgehen in dieser Angelegenheit sowohl verteidigt als auch kritisiert worden. Im Jahr 1993 kritisierte der Mathematiker Serge Lang von der Yale University Baltimores Verhalten scharf. Der Wissenschaftshistoriker Daniel Kevles schrieb nach der Entlastung von Imanishi-Kari über die Affäre in seinem 1998 erschienenen Buch Der Fall Baltimore. Horace Freeland Judson gibt ebenfalls eine kritische Einschätzung von Baltimores Handlungen in The Great Betrayal: Betrug in der Wissenschaft. Baltimore hat auch seine eigene Analyse verfasst.

Fall Luk van Parijs

Im Jahr 2005 begann das Caltech auf Ersuchen von Baltimore mit der Untersuchung der Arbeiten, die Luk van Parijs während seiner Zeit als Postdoc in Baltimores Labor durchgeführt hatte. Van Parijs geriet zuerst am MIT unter Verdacht, und zwar wegen Arbeiten, die er nach dem Verlassen von Baltimores Labor durchgeführt hatte. Nachdem van Parijs vom MIT entlassen worden war, stellte sein Doktorvater auch Probleme mit Arbeiten fest, die van Parijs am Brigham and Women's Hospital durchgeführt hatte, bevor er Harvard verließ, um in Baltimores Labor zu gehen. Die Caltech-Untersuchung wurde im März 2007 abgeschlossen. Sie ergab, dass van Parijs allein ein Fehlverhalten in der Forschung begangen hatte und dass vier von Baltimore, van Parijs und anderen gemeinsam verfasste Arbeiten korrigiert werden mussten.

COVID-19 und die Theorie der undichten Stellen im Labor

Im Mai 2021 wurde Baltimore im Bulletin of the Atomic Scientists in einem Artikel über den Ursprung des COVID-19-Virus mit den Worten zitiert: "Als ich zum ersten Mal die Furin-Spaltstelle in der viralen Sequenz mit ihren Arginin-Codons sah, sagte ich zu meiner Frau, das sei der entscheidende Hinweis auf den Ursprung des Virus. Diese Merkmale stellen die Idee eines natürlichen Ursprungs von SARS2 in Frage." Dieses Zitat wurde weit verbreitet und gab der Möglichkeit eines Lecks im Wuhan-Labor, das im Rahmen der Untersuchungen zum Ursprung von COVID-19 ausgiebig diskutiert wurde, Glaubwürdigkeit.

Einen Monat später erklärte Baltimore gegenüber der Los Angeles Times, dass er "den Ausdruck 'smoking gun' hätte abschwächen sollen, weil ich nicht glaube, dass er den Ursprung der Furin-Spaltstelle beweist, aber es klingt so. Ich glaube, dass die Frage, ob die Sequenz auf natürliche Weise oder durch molekulare Manipulation entstanden ist, sehr schwer zu beantworten ist, aber ich würde keinen der beiden Ursprünge ausschließen."

Auszeichnungen und Ehrungen

1971 Erster Träger des Gustav-Stern-Preises in Virologie

1971 Warren Triennale Preis

1971 Eli Lilly Award in Immunologie und Mikrobiologie

1974 Fellow der Amerikanischen Akademie der Künste und Wissenschaften

1974 NAS-Preis in Molekularbiologie

1974 Internationaler Gairdner-Preis Kanada

1975 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin

1983 EMBO-Mitglied

1986 Golden Plate Award der American Academy of Achievement

1999 Nationale Medaille für Wissenschaft

2000 Preis der Warren-Alpert-Stiftung

2021 Lasker-Koshland-Preis für besondere Leistungen in der medizinischen Wissenschaft

Ehrentitel

1976 Swarthmore College, Swarthmore, PA

1987 Mount Holyoke College, So. Hadley, MA

1990 Mount Sinai Medical Center, New York, NY

1990 Bard College, Annandale-on-Hudson, NY

1990 Universität von Helsinki, Helsinki, Finnland

1998 Weizmann-Institut für Wissenschaft, Israel

1999 Cold Spring Harbor Laboratorium, Cold Spring Harbor, NY

1999 Universität von Alabama, Birmingham, AL

2001 Kalifornische Polytechnische Staatsuniversität, San Luis Obispo, CA

2004 Columbia Universität, New York, NY

2004 Yale-Universität, New Haven, CT

2004 Die Rockefeller Universität, New York, NY

2005 Harvard Universität, Cambridge, MA

2012 Universität von Buenos Aires, Buenos Aires, Argentinien

Persönliches Leben

Baltimore heiratete 1968 Dr. Alice S. Huang. Das Paar hat eine Tochter. Baltimore ist ein begeisterter Fliegenfischer.

Bücher

Luria, S. E., J.E. Darnell, D. Baltimore und A. Campbell (1978) General Virology 3rd edition John Wiley and Sons, New York, New York.

Darnell, J., H. Lodish und D. Baltimore (1986) Molecular Cell Biology, Scientific American, New York, New York.