George Hirst (Virologe)
George Keble Hirst, M.D. (2. März 1909 - 22. Januar 1994) war ein amerikanischer Virologe und Wissenschaftsadministrator, der zu den ersten gehörte, die sich mit der Molekularbiologie und Genetik von Tierviren, insbesondere dem Grippevirus, beschäftigten. Er leitete das Public Health Research Institute in New York City (1956-1981) und war außerdem der erste Chefredakteur von Virology, der ersten englischsprachigen Fachzeitschrift, die sich mit Viren befasste. Besonders bekannt ist er für die Erfindung des Hämagglutinationstests, einer einfachen Methode zur Quantifizierung von Viren, und dessen Weiterentwicklung zum Hämagglutinationshemmungstest, mit dem virusspezifische Antikörper im Serum gemessen werden. Er war der erste, der entdeckte, dass Viren Enzyme enthalten können, und der erste, der vorschlug, dass Virusgenome aus diskontinuierlichen Segmenten bestehen können. Die New York Times bezeichnete ihn als "einen Pionier der molekularen Virologie".
Bildung und Karriere
Hirst wurde in Eau Claire, Wisconsin, USA, geboren, aber seine Familie zog bald darauf nach Lewistown, Montana. Er studierte am Hobart College in Genf, New York, und später an der Yale University in New Haven, Connecticut, wo er seinen ersten Abschluss und sein Medizinstudium (1933) absolvierte. Von 1936 bis 1940 arbeitete er am Rockefeller Institute for Medical Research in New York City unter der Leitung von Homer Swift und Rebecca Lancefield und wechselte dann 1940 in die Labors der International Health Division der Rockefeller Foundation. Dort verband er seine Forschungsarbeit in Zusammenarbeit mit Frank Horsfall, Edwin D. Kilbourne und anderen mit seinem Dienst in der Armee, wo er Mitglied der Grippekommission des Armed Forces Epidemiological Board war.
Nach dem Zweiten Weltkrieg trat Hirst in das 1942 gegründete Public Health Research Institute in New York City ein, wo er bis zu seiner Pensionierung im Jahr 1983 blieb. Er wurde Leiter der Abteilungen für Infektionskrankheiten und Virologie und trat 1956 die Nachfolge von L. Whittington Gorham als Direktor des Instituts an, eine Position, die er fast 25 Jahre lang bis 1981 innehatte. Während seiner Amtszeit leitete er die Erweiterung und den Umzug in ein neues Gebäude an der 26. Außerdem hatte er einen Lehrauftrag an der New York University School of Medicine.
Forschung
Hirsts erste Forschungsarbeiten in den 1930er Jahren betrafen Bakterien, darunter Pneumokokken und Streptokokken, in Zusammenarbeit mit Lancefield und anderen. Im Jahr 1940 begann er bei der Rockefeller Foundation mit der Erforschung von Influenzaviren - umhüllten RNA-Viren, die Menschen, Vögel und andere Wirbeltiere infizieren -, auf die sich ein Großteil seiner späteren Forschung konzentrierte. Das menschliche Influenzavirus war erst wenige Jahre zuvor isoliert worden. Später untersuchte Hirst auch andere RNA-Viren von Wirbeltieren, darunter Poliovirus, Mumps und Newcastle Disease Virus. Obwohl bereits 1898 nachgewiesen wurde, dass Viren Tiere infizieren können, war die Forschung an Tierviren in den 1940er und 1950er Jahren weit weniger fortgeschritten als die an Pflanzenviren und Bakteriophagen, die experimentell leichter zu handhaben waren.
Hämagglutination
1941 entdeckte Hirst, dass die Zugabe von Influenzaviruspartikeln zu roten Blutkörperchen dazu führte, dass diese agglutinierten oder zusammenklebten und ein Gitter bildeten, ein Phänomen, das Hämagglutination genannt wird. Die Hämagglutination ermöglichte eine bequeme Labordiagnose des Influenzavirus, die zuvor durch die Kultivierung des Virus in Frettchen durchgeführt wurde. Hirst entwickelte diese Reaktion zum Hämagglutinationstest weiter, mit dem die Virusmenge in einer Probe gemessen werden kann. Diese Technik ist schnell, genau und praktisch und erwies sich später als anwendbar auf viele andere Viren. Wolfgang Joklik bezeichnet die Entdeckung der Hämagglutination als eine der "frühen epochemachenden Entdeckungen in der Virologie" und stellt fest, dass das Influenzavirus damit "das erste Säugetiervirus war, dessen Replikation biochemisch untersucht werden konnte". Obwohl Hirst dies damals nicht wusste, wird die Hämagglutination durch das Hämagglutinin des Influenzavirus (ein Glykoprotein auf der Virushülle) verursacht, das sich an die Sialinsäure auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen bindet; der gleiche Mechanismus ist von zentraler Bedeutung für das Eindringen des Influenzavirus in seine Wirtszelle.
Hämagglutinationshemmung und Impfung
Er erkannte bald, dass der Hämagglutinationstest leicht angepasst werden kann, um die Menge der für den Virusstamm spezifischen Antikörper im menschlichen Serum zu messen: Vorhandene Antikörper binden an die Influenzaviruspartikel, verhindern deren Vernetzung mit den roten Blutkörperchen und hemmen so die Hämagglutination. Dieser Hämagglutinationshemmungstest (HIA) kann auf viele andere Viren angewandt werden, die ein Hämagglutininmolekül tragen, darunter Röteln, Masern, Mumps, Parainfluenza, Adenoviren, Polyomaviren und Arboviren, und wird nach wie vor häufig bei der Influenzaüberwachung und bei Impfstofftests eingesetzt. Hannah Hoag beschrieb den Test 2013 in Nature Medicine als "den serologischen Goldstandard-Test zur Bestimmung von Influenza-Antikörpern bei Menschen und Tieren".
Laut dem Virologen Vincent Racaniello ist die HIA "ein leistungsfähiges epidemiologisches Instrument", und Hirst erforschte ihre Anwendung in epidemiologischen Studien. Er war einer von mehreren Forschern, die Mitte der 1940er Jahre inaktivierte Grippeimpfstoffe entwickelten und erprobten, und er wandte die HIA bei der Untersuchung von Antikörperreaktionen auf Impfungen an.
Neuraminidase und der Virusrezeptor
Hirst stellte fest, dass die Hämagglutination mit der Zeit nachlässt, und entdeckte 1942, dass das Influenzavirus eine eigene enzymatische Aktivität besitzt, die das Virus von seiner Bindung an die roten Blutkörperchen lösen kann. Dies war eine bahnbrechende Entdeckung, denn bis dahin hatte man geglaubt, dass Viren keine Enzyme besitzen, was sie von Bakterien unterscheidet. Hirst wies nach, dass rote Blutkörperchen, die einmal deagglutiniert waren, nicht mehr reagglutiniert werden konnten, und schloss daraus, dass das Enzym einen Rezeptor für das Virus auf den roten Blutkörperchen zerstört. Dieses Enzym, das damals als "rezeptorzerstörendes Enzym" bezeichnet wurde, erwies sich später als die Influenza-Neuraminidase, ein weiteres virales Hüllglykoprotein, das als Sialidase wirkt. Wie das Hämagglutinin ist auch die Neuraminidase für den Lebenszyklus des Influenzavirus von wesentlicher Bedeutung, da sie erforderlich ist, damit die Virusnachkommen die Wirtszelle verlassen können. Die Neuraminidase ist der Angriffspunkt für die Klasse der Neuraminidase-Hemmer, zu denen Oseltamivir (Tamiflu) und Zanamivir (Relenza) gehören.
In der Folge stellte Hirst fest, dass das Influenzavirus während der Infektion mit einem ähnlichen Rezeptor auf seiner Zielzelle interagiert, und lieferte damit ein Modell für die Auslösung einer Virusinfektion, das sich als für alle Viren gültig erwies. In den 1940er und 1950er Jahren untersuchte er weiter die Natur dieses zellulären Rezeptors und schlug 1948 richtigerweise vor, dass es sich bei dem Rezeptor um ein oder mehrere Mucoproteine handeln könnte.
Segmentiertes Influenza-Genom
Ab Ende der 1940er Jahre leistete Hirst Pionierarbeit in der Erforschung der Genetik von Tierviren. Sein Team baute auf den Arbeiten von Frank Macfarlane Burnet über die Rekombination im Influenzavirus auf und führte eine Reihe von Experimenten durch, die Hirst 1962 zu der Schlussfolgerung brachten, dass das Genom des Influenzavirus aus mehreren separaten Fragmenten bestehen muss - "eine wirklich revolutionäre Idee zu dieser Zeit", so R. Walter Schlesinger und Allan Granoff. Heute weiß man, dass Influenzaviren acht solcher Segmente haben, und die Segmentierung ihres Genoms erleichtert den Austausch von Segmenten zwischen verschiedenen Influenzaviren, was zu Antigenverschiebungen führt, die zu Pandemien führen können. Segmentierte Genome finden sich auch bei vielen anderen Viren.
Zeitschrift Virologie
Hirst gründete die Zeitschrift Virology im Jahr 1955 zusammen mit dem Bakteriophagen-Spezialisten Salvador Luria und dem Pflanzenvirologen Lindsay Black. Es war die erste englischsprachige Zeitschrift, die sich auf die Veröffentlichung von Forschungsergebnissen über Viren spezialisierte und die wissenschaftliche Grundlagenforschung über Viren, die alle Arten von Wirten infizieren, vereinte - ein lebenslanges Ziel von Hirst. Als Gründungs-Chefredakteur leitete er die Zeitschrift 21 Jahre lang, bis 1975. Bei seiner Pensionierung wurde er von seinen Mitherausgebern gelobt:
Die Virologie schuldet ihm großen Dank für seine klare Vision, seinen untrüglichen Sinn für Fairness und sein kompromissloses Engagement für wissenschaftliche Spitzenleistungen, mit denen er die Virologie in den ersten 21 Jahren ihres Bestehens geleitet hat. Wir werden seine Hand am Ruder schmerzlich vermissen, aber er hat die Ziele der Zeitschrift definiert und ihren Stil geprägt.
Auszeichnungen und Ehrungen
Hirst hielt 1948 die Harvey-Vorlesung der New York Academy of Medicine zum Thema "The nature of hemagglutination by viruses" und 1961 die erste Pfizer-Vorlesung in Virologie am Institute of Virology in Glasgow, UK, über "Development of virology as an independent science". 1966 wurde er in die National Academy of Sciences und 1975 in die American Academy of Arts and Sciences gewählt. Im Jahr 1975 wurde er mit der Academy Medal der New York Academy of Medicine "für herausragende Beiträge in der biomedizinischen Wissenschaft" ausgezeichnet.
Charakter und persönliches Leben
Sein Kollege Edwin Kilbourne beschrieb Hirst als "Wissenschaftler eines Wissenschaftlers - ein Virologe eines Virologen" mit einer "unglaublichen" Vielfalt an Fachkenntnissen und einer "unstillbaren Neugier", der mit Hartnäckigkeit nach der zugrunde liegenden Erklärung für seine experimentellen Ergebnisse suchte. Kilbourne zufolge war er ein sehr privater Mensch, der die Öffentlichkeit nicht suchte. Zu seinen nicht-wissenschaftlichen Beschäftigungen gehörten die Musik - er war sowohl Musiker als auch Musikwissenschaftler -, die Gartenarbeit und die Wertschätzung der Natur.
Hirst heiratete 1937 Charlotte Hart, mit der er vier Söhne und eine Tochter hatte. Im Ruhestand zog er nach Palo Alto, Kalifornien. Seine Frau verstarb im Jahr 1990.
Wichtige Papiere
Hirst GK (1962). "Genetische Rekombination mit Newcastle Disease Virus, Polioviren und Influenza". Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 27: 303-309. doi:10.1101/sqb.1962.027.001.028. PMID 13954778.
Gotlieb T, Hirst GK (1954). "The experimental production of combination forms of virus. III. The formation of doubly antigenic particles from influenza A and B virus and a study of the ability of individual particles of X virus to yield two separate strains". Zeitschrift für experimentelle Medizin. 99 (4): 307–320. doi:10.1084/jem.99.4.307. PMC 2136233. PMID 13152278.
Hirst GK (1948). "The nature of the virus receptors of red cells; evidence on the chemical nature of the virus receptors of red cells and of the existence of a closely analogous substance in normal serum". Zeitschrift für experimentelle Medizin. 87 (4): 301–314. doi:10.1084/jem.87.4.301. PMC 2135779. PMID 18904216.
Hirst GK (1943). "Adsorption von Influenzaviren an Zellen des Respirationstraktes". Zeitschrift für experimentelle Medizin. 78 (2): 99–109. doi:10.1084/jem.78.2.99. PMC 2135394. PMID 19871317.
Hirst GK, Rickard ER, Whitman L, Horsfall FL, Jr (1942). "Antikörperreaktion des Menschen nach Impfung mit Influenzaviren". Journal of Experimental Medicine. 75 (5): 495–511. doi:10.1084/jem.75.5.495. PMC 2135266. PMID 19871201. {{cite journal}}: Empty citation (help): CS1 maint: mehrere Namen: Autorenliste (Link)
Hirst GK (1942). "The quantitative determination of influenza virus and antibodies by means of red cell agglutination". Zeitschrift für experimentelle Medizin. 75 (1): 49–64. doi:10.1084/jem.75.1.49. PMC 2135212. PMID 19871167.
Hirst GK (1941). "The agglutination of red blood cells by allantoic fluid of chick embryos infected with influenza virus". Science. 94 (2427): 22–23. doi:10.1126/science.94.2427.22. PMID 17777315.