Prion

Prion
Prion
	3D structure of major prion protein
Pronunciation	/ˈpriːɒn/ <phonos file="Pronunciation prion.ogg"></phonos>/?, /ˈpraɪɒn/ ;
Specialty	Infectious diseases
Frequency	Skriptfehler: Ein solches Modul „PrevalenceData“ ist nicht vorhanden.

Ein "Prion" (/ˈpriːɒn/ <phonos file="Pronunciation prion.ogg"></phonos>^/?) ist ein fehlgefaltetes Protein, das eine Fehlfaltung in normalen Varianten desselben Proteins induziert, was zum Zelltod führt. Prionen sind für Prionkrankheiten verantwortlich, die als transmissible spongiforme Enzephalopathie (TSE) bekannt sind. Dabei handelt es sich um tödliche und übertragbare neurodegenerative Erkrankungen, die sowohl Menschen als auch Tiere betreffen. Diese Proteine können sich aufgrund genetischer Mutationen oder durch den Kontakt mit einem bereits fehlgefalteten Protein sporadisch fehlfalten, was zu einer abnormalen dreidimensionalen Struktur führt, die die Fehlfaltung in anderen Proteinen ausbreiten kann.

Der Begriff "Prion" leitet sich von "proteinaceous infectious particle" (proteinartiges infektiöses Partikel) ab. Im Gegensatz zu anderen Infektionserregern wie Viren, Bakterien und Pilzen enthalten Prionen keine Nukleinsäuren (DNA oder RNA). Prionen sind hauptsächlich verdrehte Isoformen des Hauptprionproteins (PrP), einem natürlich vorkommenden Protein mit einer ungewissen Funktion. Sie gelten als Ursache verschiedener transmissibler spongiformer Enzephalopathien (TSE), darunter Scrapie bei Schafen, die chronisch auszehrende Krankheit (CWD) bei Hirschen, die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern (Rinderwahn) und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) beim Menschen.

Alle bekannten Prionenerkrankungen bei Säugetieren beeinträchtigen die Struktur des Gehirns oder anderer Nervengewebe. Diese Krankheiten sind progressiv, es gibt keine bekannte wirksame Behandlung und sie verlaufen immer tödlich. Bis 2015 ging man davon aus, dass die meisten Prionenerkrankungen durch PrP verursacht werden, bis eine Prionform von Alpha-Synuclein mit der Multisystematrophie (MSA) in Verbindung gebracht wurde. Prionen werden auch mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) in Verbindung gebracht, die manchmal als "prionenähnliche Krankheiten" bezeichnet werden.

Prionen sind eine Art intrinsisch ungeordnetes Protein, das seine Konformation ständig ändert, es sei denn, es ist an einen spezifischen Partner, wie z. B. ein anderes Protein, gebunden. Sobald ein Prion an ein anderes Prion mit derselben Konformation bindet, stabilisiert es sich und kann eine Fibrille bilden, was zu abnormalen Proteinaggregaten führt, die als Amyloide bezeichnet werden. Diese Amyloide sammeln sich in infiziertem Gewebe an und verursachen Schäden und Zelltod. Die strukturelle Stabilität von Prionen macht sie resistent gegen Denaturierung durch chemische oder physikalische Einwirkungen, was die Entsorgung und Eindämmung erschwert und Bedenken hinsichtlich einer iatrogenen Ausbreitung durch medizinische Instrumente aufkommen lässt.

Etymologie und Aussprache

Das Wort "Prion", das 1982 von Stanley B. Prusiner geprägt wurde, leitet sich von "Protein" und "Infektion" ab, daher "Prion", und ist die Kurzform für "proteinartiges infektiöses Partikel", in Anlehnung an seine Fähigkeit, sich selbst zu vermehren und seine Konformation auf andere Proteine zu übertragen. Die Hauptaussprache ist /ˈpriːɒn/ <phonos file="Pronunciation prion.ogg"></phonos>^/?, obwohl /ˈpraɪɒn/, wie der homographische Name des Vogels (Prions oder Walvögel) ausgesprochen wird, auch zu hören ist. In seinem 1982 erschienenen Artikel, in dem er den Begriff einführte, gab Prusiner an, dass er "pree-on" ausgesprochen wird.

Prion-Protein

Struktur

Prionen bestehen aus einer fehlgefalteten Form des Hauptprionproteins (PrP), einem Protein, das natürlicherweise im Körper von Menschen und anderen Tieren vorkommt. Das in infektiösen Prionen vorkommende PrP hat eine andere Struktur und ist resistent gegen Proteasen, die körpereigenen Enzyme, die normalerweise Proteine abbauen können. Die normale Form des Proteins wird PrP^C genannt, während die infektiöse Form PrP^Sc genannt wird. Das "C" bezieht sich auf "zelluläres" PrP, während das "Sc" sich auf "Scrapie" bezieht, die prototypische Prionkrankheit, die bei Schafen auftritt. PrP kann auch dazu gebracht werden, sich in vitro in andere mehr oder weniger gut definierte Isoformen zu falten. Obwohl ihre Beziehungen zu den Formen, die in vivo pathogen sind, oft unklar sind, haben hochauflösende Strukturanalysen begonnen, strukturelle Merkmale aufzudecken, die mit der Prion-Infektiosität korrelieren.

PrP^C

PrP^C ist ein normales Protein, das sich auf den Membranen von Zellen befindet, "einschließlich mehrerer Blutbestandteile, von denen Blutplättchen das größte Reservoir beim Menschen darstellen". Es besteht aus 209 Aminosäuren (beim Menschen), einer Disulfidbrücke, einer Molekülmasse von 35–36 kDa und einer hauptsächlich alpha-helikalen Struktur. Es gibt mehrere topologische Formen: eine Form, die über Glykolipide an der Zelloberfläche verankert ist, und zwei transmembrane Formen. Das normale Protein ist nicht sedimentierbar, d. h. es kann nicht durch Zentrifugation abgetrennt werden. Es hat eine komplexe Funktion, die noch erforscht wird. PrP^C bindet Kupfer(II)-Ionen (mit einer Oxidationsstufe von +2) mit hoher Affinität. Diese Eigenschaft soll eine Rolle bei den antioxidativen Eigenschaften von PrP^C spielen, indem die Methioninreste am N-Terminus reversibel zu Sulfoxid oxidiert werden. Darüber hinaus haben Studien darauf hingedeutet, dass die antioxidative Funktion des Proteins in vivo aufgrund der geringen Selektivität von PrP^C gegenüber metallischen Substraten beeinträchtigt wird, wenn es mit anderen Metallen als Kupfer in Kontakt kommt. PrP^C wird leicht durch Proteinase K verdaut und kann durch das Enzym Phosphoinositid-Phospholipase C (PI-PLC), das den Glycophosphatidylinositol (GPI)-Glycolipidanker spaltet, von der Zelloberfläche freigesetzt werden. PrP spielt eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Adhäsion und der intrazellulären Signalübertragung "in vivo" und kann daher an der Zell-Zell-Kommunikation im Gehirn beteiligt sein.

PrP^Sc

Die infektiöse Isoform von PrP, bekannt als PrP^Sc oder einfach als Prion, kann normale PrP^C-Proteine in die infektiöse Isoform umwandeln, indem sie deren Konformation oder Form verändert. Dies wiederum verändert die Art und Weise, wie die Proteine miteinander verbunden sind. PrP^Sc verursacht immer eine Prionenerkrankung. PrP^Sc hat einen höheren Anteil an β-Faltblattstruktur anstelle der normalen α-Helixstruktur. Durch Kryoelektronenmikroskopie wurden mehrere hochinfektiöse, aus dem Gehirn stammende PrP^Sc-Strukturen entdeckt. Eine weitere aus dem Gehirn stammende Fibrillenstruktur, die von Menschen mit Gerstmann-Straussler-Schienker-Syndrom isoliert wurde, wurde ebenfalls bestimmt. Bei allen bisher in hoher Auflösung beschriebenen Strukturen handelt es sich um Amyloidfasern, bei denen einzelne PrP-Moleküle über intermolekulare Beta-Faltblätter gestapelt sind. Allerdings wurden auch 2-D-Kristallgitter mit geringerer Auflösung in "ex vivo"-Präparationen von Prionen gemeldet. In den Prion-Amyloiden ragen die Glykolipidanker und die Asparagin-verknüpften Glykane, sofern vorhanden, von den Seitenflächen der Faserkerne nach außen. Oft ist PrP^Sc an Zellmembranen gebunden, vermutlich über seine Glykolipidanker. Manchmal sind die Fasern jedoch von den Membranen gelöst und sammeln sich außerhalb der Zellen in Form von Plaques an. Das Ende jeder Faser dient als Schablone, an die sich freie Proteinmoleküle anlagern können, wodurch die Faser wachsen kann. Dieser Wachstumsprozess erfordert eine vollständige Rückfaltung von PrP^C. Verschiedene Prionenstämme haben unterschiedliche Matrizen oder Konformationen, selbst wenn sie aus PrP-Molekülen mit derselben Aminosäuresequenz bestehen, wie dies bei einem bestimmten Wirtsgenotyp der Fall ist. In den meisten Fällen werden nur PrP-Moleküle mit einer identischen Aminosäuresequenz wie das infektiöse PrP^Sc in die wachsende Faser eingebaut. Eine Übertragung zwischen verschiedenen Arten kommt jedoch ebenfalls selten vor.

PrP^res

Protease-resistentes PrP^Sc-ähnliches Protein (PrP^res) ist die Bezeichnung für jede Isoform von PrP^c, die strukturell verändert und in eine fehlgefaltete, proteinase-K-resistente Form umgewandelt wird. Um die Umwandlung von PrP^C in PrP^Sc "in vitro" zu modellieren, zeigten Kocisko "et al." zeigten, dass PrP^Sc unter zellfreien Bedingungen die Umwandlung von PrP^C in PrP^res bewirken kann, und Soto et al. wiesen eine anhaltende Verstärkung von PrP^res und Prioneninfektiosität durch ein Verfahren nach, das eine zyklische Verstärkung der Proteinfehlfaltung beinhaltet. Der Begriff "PrP^res" kann sich entweder auf proteaseresistente Formen von PrP^Sc beziehen, das aus infektiösem Gewebe isoliert wird und mit dem Erreger der transmissiblen spongiformen Enzephalopathie in Verbindung gebracht wird, oder auf andere proteaseresistente Formen von PrP, die beispielsweise "in vitro" erzeugt werden könnten. Dementsprechend ist PrP^res im Gegensatz zu PrP^Sc nicht unbedingt infektiös.

Normale Funktion von PrP

Die physiologische Funktion des Prionproteins ist noch weitgehend unerforscht. Während Daten aus In-vitro-Experimenten auf viele unterschiedliche Rollen hindeuten, haben Studien an PrP-Knockout-Mäusen nur begrenzte Informationen geliefert, da diese Tiere nur geringfügige Anomalien aufweisen. Bei Untersuchungen an Mäusen wurde festgestellt, dass die Spaltung von PrP in peripheren Nerven die Aktivierung der Myelinreparatur in Schwann-Zellen bewirkt und dass das Fehlen von PrP-Proteinen zu einer Demyelinisierung in diesen Zellen führt.

PrP und regulierter Zelltod

MAVS, RIP1 und RIP3 sind Prion-ähnliche Proteine, die in anderen Körperteilen vorkommen. Sie polymerisieren ebenfalls zu filamentösen Amyloidfasern, die im Falle einer Virusinfektion den regulierten Zelltod einleiten, um die Ausbreitung von Virionen auf andere, umliegende Zellen zu verhindern.

PrP und Langzeitgedächtnis

Eine Überprüfung der Beweise im Jahr 2005 deutete darauf hin, dass PrP eine normale Funktion bei der Aufrechterhaltung des Langzeitgedächtnisses haben könnte. Außerdem ergab eine Studie aus dem Jahr 2004, dass Mäuse, denen Gene für normales zelluläres PrP-Protein fehlen, eine veränderte hippokampale Langzeitpotenzierung aufweisen. Eine aktuelle Studie, die auch darauf hindeutet, warum dies der Fall sein könnte, ergab, dass das neuronale Protein CPEB eine ähnliche genetische Sequenz wie Hefe-Prion-Proteine aufweist. Die Prion-ähnliche Bildung von CPEB ist für die Aufrechterhaltung langfristiger synaptischer Veränderungen im Zusammenhang mit der Bildung des Langzeitgedächtnisses unerlässlich.

PrP und Stammzellerneuerung

Ein Artikel des Whitehead Institute for Biomedical Research aus dem Jahr 2006 weist darauf hin, dass die PrP-Expression auf Stammzellen für die Selbsterneuerung des Knochenmarks eines Organismus notwendig ist. Die Studie zeigte, dass alle hämatopoetischen Langzeitstammzellen PrP auf ihrer Zellmembran exprimieren und dass hämatopoetische Gewebe mit PrP-Null-Stammzellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Zellabbau aufweisen.

PrP und angeborene Immunität

Es gibt einige Hinweise darauf, dass PrP eine Rolle bei der angeborenen Immunität spielen könnte, da die Expression von PRNP, dem PrP-Gen, bei vielen Virusinfektionen hochreguliert wird und PrP antivirale Eigenschaften gegen viele Viren, einschließlich HIV, besitzt.

Replikation

Die erste Hypothese, die zu erklären versuchte, wie sich Prionen nur auf Proteinbasis replizieren, war das Heterodimer-Modell. Dieses Modell ging davon aus, dass ein einzelnes PrP^Sc-Molekül an ein einzelnes PrP^C-Molekül bindet und dessen Umwandlung in PrP^Sc katalysiert. Die beiden PrP^Sc-Moleküle lösen sich dann voneinander und können weitere PrP^C-Moleküle umwandeln. Ein Modell der Prionenvermehrung muss jedoch sowohl erklären, wie sich Prionen ausbreiten, als auch, warum ihr spontanes Auftreten so selten ist. Manfred Eigen zeigte, dass das Heterodimer-Modell PrP^Sc als außerordentlich wirksamen Katalysator voraussetzt, der die Geschwindigkeit der Umwandlungsreaktion um den Faktor 10¹⁵ erhöht. Dieses Problem tritt nicht auf, wenn PrP^Sc nur in aggregierter Form wie Amyloid vorliegt, wo die Kooperativität als Barriere für die spontane Umwandlung wirken kann. Darüber hinaus konnte infektiöses monomeres PrP^Sc trotz erheblicher Anstrengungen nie isoliert werden.

Ein alternatives Modell geht davon aus, dass PrP^Sc nur in Form von Fibrillen existiert und dass die Enden der Fibrillen PrP^C binden und in PrP^Sc umwandeln. Wenn dies alles wäre, würde die Menge an Prionen linear ansteigen und immer längere Fibrillen bilden. Bei einer Prionenerkrankung wird jedoch ein exponentielles Wachstum sowohl von PrP^Sc als auch der Menge an infektiösen Partikeln beobachtet. Dies lässt sich durch die Berücksichtigung von Fibrillenbrüchen erklären. Es wurde eine mathematische Lösung für die exponentielle Wachstumsrate gefunden, die sich aus der Kombination von Fibrillenwachstum und Fibrillenbruch ergibt. Die exponentielle Wachstumsrate hängt weitgehend von der Quadratwurzel der PrP^C-Konzentration ab. Die Inkubationszeit wird durch die exponentielle Wachstumsrate bestimmt, und In-vivo-Daten zu Prionenerkrankungen bei transgenen Mäusen stimmen mit dieser Vorhersage überein. Die gleiche Quadratwurzelabhängigkeit wurde auch in vitro in Experimenten mit einer Vielzahl verschiedener Amyloidproteine beobachtet.

Der Mechanismus der Prionenvermehrung hat Auswirkungen auf die Entwicklung von Medikamenten. Da die Inkubationszeit von Prionenerkrankungen so lang ist, muss ein wirksames Medikament nicht alle Prionen eliminieren, sondern lediglich die exponentielle Wachstumsrate verlangsamen. Modelle sagen voraus, dass der effektivste Weg, dies zu erreichen, darin besteht, ein Medikament mit der niedrigstmöglichen Dosis zu verwenden, das sich an die Enden der Fibrillen bindet und deren weiteres Wachstum blockiert.

Forscher am Dartmouth College haben herausgefunden, dass endogene Wirts-Cofaktor-Moleküle wie das Phospholipid-Molekül (z. B. Phosphatidylethanolamin) und Polyanionen (z. B. einzelsträngige RNA-Moleküle) notwendig sind, um PrP^Sc-Moleküle mit hoher spezifischer Infektiosität "in vitro" zu bilden, während reine Protein-PrP^Sc-Moleküle offenbar keine signifikante biologische Infektiosität aufweisen.

Übertragbare spongiforme Enzephalopathien

Diseases caused by prions
Affected animal(s)	Disease
Sheep, Goat	Scrapie
Cattle	Bovine spongiform encephalopathy
Camel	Camel spongiform encephalopathy (CSE)
Mink	Transmissible mink encephalopathy (TME)
White-tailed deer, elk, mule deer, moose	Chronic wasting disease (CWD)
Cat	Feline spongiform encephalopathy (FSE)
Nyala, Oryx, Greater Kudu	Exotic ungulate encephalopathy (EUE)
Ostrich	Spongiform encephalopathy (unknown if transmissible)
Human	Creutzfeldt–Jakob disease (CJD)
	Iatrogenic Creutzfeldt–Jakob disease (iCJD)
	Variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD)
	Familial Creutzfeldt–Jakob disease (fCJD)
	Sporadic Creutzfeldt–Jakob disease (sCJD)
	Gerstmann–Sträussler–Scheinker syndrome (GSS)
	Fatal insomnia (FFI)
	Kuru
	Familial spongiform encephalopathy
	Variably protease-sensitive prionopathy (VPSPr)

Prionen verursachen neurodegenerative Erkrankungen, indem sie sich extrazellulär im zentralen Nervensystem zu Plaques, sogenannten Amyloiden, zusammenlagern, die die normale Gewebestruktur zerstören. Diese Zerstörung ist durch "Löcher" im Gewebe gekennzeichnet, die aufgrund der Vakuolenbildung in den Neuronen zu einer schwammartigen Architektur führen. Zu den weiteren histologischen Veränderungen gehören Astrogliose und das Fehlen einer Entzündungsreaktion. Die Inkubationszeit für Prionenerkrankungen ist relativ lang (5 bis 20 Jahre), doch sobald Symptome auftreten, schreitet die Krankheit schnell voran und führt zu Hirnschäden und zum Tod. Zu den neurodegenerativen Symptomen können Krämpfe, Demenz, Ataxie (Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen) sowie Verhaltens- oder Persönlichkeitsveränderungen gehören.

Viele verschiedene Säugetierarten können von Prionenerkrankungen betroffen sein, da das Prionprotein (PrP) bei allen Säugetieren sehr ähnlich ist. Aufgrund der geringen Unterschiede im PrP zwischen verschiedenen Arten ist es ungewöhnlich, dass eine Prionkrankheit von einer Art auf eine andere übertragen wird. Die menschliche Prionkrankheit, die Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, wird jedoch vermutlich durch ein Prion verursacht, das typischerweise Rinder infiziert und die bovine spongiforme Enzephalopathie verursacht und durch infiziertes Fleisch übertragen wird.

Alle bekannten Prionenerkrankungen sind unheilbar und tödlich.

Bis 2015 ging man davon aus, dass alle bekannten Prionenerkrankungen bei Säugetieren durch das Prion-Protein PrP verursacht werden. 2015 wurde festgestellt, dass die multiple Systematrophie übertragbar ist, und es wurde vermutet, dass sie durch ein neues Prion verursacht wird, die fehlgefaltete Form eines Proteins namens Alpha-Synuclein. Die endogene, richtig gefaltete Form des Prionproteins wird als PrP^C (für "common" oder "cellular") bezeichnet, während die mit der Krankheit verbundene, fehlgefaltete Form als PrP^Sc (für "scrapie") bezeichnet wird, nach einer der ersten Krankheiten, die mit Prionen und Neurodegeneration in Verbindung gebracht wurden. Die genaue Struktur des Prions ist nicht bekannt, obwohl sie spontan durch die Kombination von PrP^C, homopolymerer Polyadenylsäure und Lipiden in einer Protein-Misfolding-Cyclic-Amplification-Reaktion (PMCA) gebildet werden können, selbst wenn keine bereits vorhandenen infektiösen Prionen vorhanden sind. Dieses Ergebnis ist ein weiterer Beweis dafür, dass die Prionenreplikation keine genetische Information erfordert.

Übertragung

Es ist bekannt, dass Prionenerkrankungen auf drei verschiedene Arten entstehen können: erworben, familiär oder sporadisch. Es wird oft angenommen, dass die kranke Form direkt mit der normalen Form interagiert, um sie zu einer Umstrukturierung zu veranlassen. Eine Theorie, die "Protein X"-Hypothese, besagt, dass ein noch nicht identifiziertes zelluläres Protein (Protein X) die Umwandlung von PrP^C in PrP^Sc ermöglicht, indem es ein Molekül von jedem der beiden zu einem Komplex zusammenführt.

Die Hauptinfektionsmethode bei Tieren ist die Nahrungsaufnahme. Es wird angenommen, dass Prionen durch die Überreste toter Tiere und über Urin, Speichel und andere Körperflüssigkeiten in der Umwelt abgelagert werden können. Sie können dann im Boden verbleiben, indem sie sich an Ton und andere Mineralien binden.

Ein Forschungsteam der University of California hat Beweise für die Theorie geliefert, dass eine Infektion durch Prionen in Gülle auftreten kann. Und da Gülle in vielen Gebieten in der Umgebung von Wasserreservoirs vorhanden ist und auf vielen Feldern verwendet wird, besteht die Möglichkeit einer weit verbreiteten Übertragung. Obwohl im Januar 2011 erstmals berichtet wurde, dass Forscher bei einem Tierversuch zur Scrapie-Infektion bei Labormäusen entdeckt hatten, dass sich Prionen durch die Übertragung in der Luft auf Aerosolpartikeln ausbreiten, wurde dieser Bericht im Jahr 2024 zurückgezogen. 2011 wurden vorläufige Beweise für die Annahme veröffentlicht, dass Prionen durch die Verwendung von aus Urin gewonnenem menschlichem menopausalem Gonadotropin übertragen werden können, das zur Behandlung von Unfruchtbarkeit verabreicht wird.

Genetische Anfälligkeit

Die meisten menschlichen Prionenerkrankungen werden als sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD) klassifiziert. Die Genforschung hat einen Zusammenhang zwischen der Anfälligkeit für sCJD und einem Polymorphismus am Codon 129 im PRNP-Gen festgestellt, das das Prionprotein (PrP) kodiert. Ein homozygoter Methionin/Methionin (MM)-Genotyp an dieser Position erhöht nachweislich das Risiko, an sCJD zu erkranken, im Vergleich zu einem heterozygoten Methionin/Valin (MV)-Genotyp. Die Analyse mehrerer Studien hat gezeigt, dass Personen mit dem MM-Genotyp etwa fünfmal häufiger an sCJD erkranken als Personen mit dem MV-Genotyp.

Prionen in Pflanzen

Im Jahr 2015 fanden Forscher des Health Science Center der University of Texas in Houston heraus, dass Pflanzen ein Vektor für Prionen sein können. Als Forscher Hamstern Gras fütterten, das auf dem Boden wuchs, auf dem ein an der Chronic Wasting Disease (CWD) erkranktes Reh begraben war, erkrankten die Hamster an CWD, was darauf hindeutet, dass Prionen an Pflanzen binden können, die sie dann in die Blatt- und Stängelstruktur aufnehmen, wo sie von Pflanzenfressern gefressen werden können, wodurch sich der Zyklus schließt. Es ist daher möglich, dass sich die Anzahl der Prionen in der Umwelt allmählich erhöht.

Sterilisation

Infektiöse Partikel, die Nukleinsäure besitzen, sind auf diese angewiesen, um ihre fortgesetzte Replikation zu steuern. Prionen sind jedoch durch ihre Wirkung auf normale Proteinversionen infektiös. Die Sterilisation von Prionen erfordert daher die Denaturierung des Proteins in einen Zustand, in dem das Molekül nicht mehr in der Lage ist, die abnormale Faltung normaler Proteine zu induzieren. Prionen sind im Allgemeinen recht resistent gegenüber Proteasen, Hitze, ionisierender Strahlung und Formaldehydbehandlungen, obwohl ihre Infektiosität durch solche Behandlungen verringert werden kann. Eine effektive Prionendekontamination beruht auf Proteinhydrolyse oder der Reduzierung oder Zerstörung der Tertiärstruktur von Proteinen. Beispiele hierfür sind Natriumhypochlorit, Natriumhydroxid und stark saure Reinigungsmittel wie LpH.

Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt eines der folgenden drei Verfahren zur Sterilisation aller hitzebeständigen chirurgischen Instrumente, um sicherzustellen, dass sie nicht mit Prionen kontaminiert sind:

Eintauchen in 1N Natriumhydroxid und 30 Minuten lang in einen Schwerkraft-Verdrängungsautoklaven bei 121 °C stellen; reinigen; mit Wasser abspülen und dann routinemäßige Sterilisationsverfahren durchführen.
1 Stunde lang in 1 N Natriumhypochlorit (20.000 ppm verfügbares Chlor) eintauchen; Instrumente in Wasser überführen; 1 Stunde lang in einem Schwerkraft-Autoklaven bei 121 °C erhitzen; reinigen und anschließend routinemäßige Sterilisationsverfahren durchführen.
1 Stunde lang in 1 N Natriumhydroxid oder Natriumhypochlorit (20.000 ppm verfügbares Chlor) eintauchen; herausnehmen und mit Wasser abspülen, dann in eine offene Pfanne geben und in einem Schwerkraftverdrängungsautoklaven (121 °C) oder in einem Autoklaven für poröse Ladung (134 °C) für 1 Stunde erhitzt werden; reinigen; und dann routinemäßige Sterilisationsverfahren durchführen.

134 °C (273 °F) 18 Minuten lang in einem Druckdampfautoklaven wurde als einigermaßen wirksam bei der Deaktivierung des Krankheitserregers befunden. Die Ozonsterilisation wurde als potenzielle Methode zur Denaturierung und Deaktivierung von Prionen untersucht. Zu den weiteren Ansätzen, die derzeit entwickelt werden, gehören die Behandlung mit Thioharnstoff, Guanidiniumchlorid und spezielle hitzebeständige Subtilisine in Kombination mit Hitze und Reinigungsmitteln. Es wurden bereits zahlreiche Dekontaminationsreagenzien kommerziell hergestellt, wobei die Wirksamkeit der einzelnen Methoden stark variiert. Eine Methode, die für die Sterilisation von Prionen auf einem Material ausreicht, kann bei einem anderen Material versagen.

Die Renaturierung eines vollständig denaturierten Prions zum infektiösen Status ist noch nicht gelungen; teilweise denaturierte Prionen können jedoch unter bestimmten künstlichen Bedingungen zum infektiösen Status renaturiert werden.

Abbauwiderstand in der Natur

Es gibt überwältigende Beweise dafür, dass Prionen abbaubeständig sind und jahrelang in der Umwelt fortbestehen, und dass Proteasen sie nicht abbauen. Experimentelle Belege zeigen, dass "ungebundene" Prionen mit der Zeit abgebaut werden, während bodengebundene Prionen auf einem stabilen oder steigenden Niveau bleiben, was darauf hindeutet, dass sich Prionen wahrscheinlich in der Umwelt ansammeln. Eine Studie von US-Wissenschaftlern aus dem Jahr 2015 ergab, dass wiederholtes Trocknen und Befeuchten bodengebundene Prionen möglicherweise weniger infektiös machen, obwohl dies vom Bodentyp abhängt, an den sie gebunden sind.

Abbau durch Lebewesen

Neuere Studien deuten darauf hin, dass Scrapie-Prionen durch verschiedene zelluläre Mechanismen der betroffenen Tierzelle abgebaut werden können. In einer infizierten Zelle neigt extrazelluläres lysosomales PrP^Sc nicht zur Akkumulation und wird vom Lysosom über das Endosom schnell abgebaut. Der intrazelluläre Anteil ist schwieriger zu beseitigen und neigt zur Anhäufung. Das Ubiquitin-Proteasom-System scheint in der Lage zu sein, ausreichend kleine Aggregate abzubauen. Autophagie spielt eine größere Rolle, indem sie PrP^Sc aus dem ER-Lumen aufnimmt und abbaut. Insgesamt ermöglichen diese Mechanismen es der Zelle, ihren Tod durch Überwältigung durch fehlgefaltete Proteine hinauszuzögern. Die Hemmung der Autophagie beschleunigt die Prionenakkumulation, während die Förderung der Autophagie die Prionenbeseitigung fördert. Einige die Autophagie fördernde Verbindungen haben sich in Tiermodellen als vielversprechend erwiesen, indem sie den Ausbruch der Krankheit und den Tod verzögern.

Außerdem wurde festgestellt, dass Keratinase aus B. licheniformis, alkalische Serinprotease aus "Streptomyces sp‚‘, subtilisinähnliches Pernsin aus ‚Aeropyrum pernix‘', alkalische Protease aus ‚Nocardiopsis sp‘', Nattokinase aus ‚B. subtilis‘', künstlich hergestellte Subtilisine aus ‚B. lentus‘' und Serinprotease aus drei Flechtenarten PrP^Sc abbauen.

Pilze

Proteine, die ein prionenartiges Verhalten aufweisen, wurden auch in einigen Pilzen gefunden, was zum Verständnis von Säugetierprionen beigetragen hat. Pilzprionen verursachen bei ihren Wirten nicht immer Krankheiten. In Hefe wird die Rückfaltung von Proteinen in die Prionkonfiguration durch Chaperonproteine wie Hsp104 unterstützt. Alle bekannten Prionen induzieren die Bildung einer Amyloid-Faltung, bei der das Protein zu einem Aggregat polymerisiert, das aus dicht gepackten Beta-Faltblättern besteht. Amyloid-Aggregate sind Fibrillen, die an ihren Enden wachsen und sich replizieren, wenn durch einen Bruch aus zwei wachsenden Enden vier wachsende Enden werden. Die Inkubationszeit von Prionenerkrankungen wird durch die exponentielle Wachstumsrate bestimmt, die mit der Prionenreplikation verbunden ist, die ein Gleichgewicht zwischen dem linearen Wachstum und dem Bruch von Aggregaten darstellt.

Pilzproteine, die eine strukturelle Veränderung nach dem Templat-Prinzip aufweisen, wurden Anfang der 1990er Jahre von Reed Wickner in der Hefe "Saccharomyces cerevisiae" entdeckt. Aufgrund ihrer mechanistischen Ähnlichkeit mit Säugetierprionen wurden sie als Hefeprionen bezeichnet. In der Folge wurde auch im Pilz "Podospora anserina" ein Prion gefunden. Diese Prionen verhalten sich ähnlich wie PrP, sind jedoch im Allgemeinen für ihre Wirte nicht toxisch. Die Gruppe von Susan Lindquist am Whitehead Institute hat argumentiert, dass einige der Pilz-Prionen nicht mit einem Krankheitszustand in Verbindung stehen, sondern eine nützliche Rolle spielen könnten. Forscher am NIH haben jedoch auch Argumente dafür vorgebracht, dass Pilz-Prionen als Krankheitszustand angesehen werden könnten. Es gibt Hinweise darauf, dass Pilzproteine spezifische Funktionen entwickelt haben, die für den Mikroorganismus von Vorteil sind und seine Fähigkeit verbessern, sich an seine unterschiedlichen Umgebungen anzupassen. Außerdem können Prionen in Hefen als Vektoren der epigenetischen Vererbung fungieren und Merkmale ohne jegliche genomische Veränderung auf die Nachkommen übertragen.

Die Erforschung von Pilzprionen hat das Konzept, dass es sich ausschließlich um Proteine handelt, stark unterstützt, da nachgewiesen wurde, dass gereinigtes Protein, das aus Zellen mit einem Prionenzustand extrahiert wurde, die normale Form des Proteins "in vitro" in eine fehlgefaltete Form umwandelt und dabei die Informationen, die verschiedenen Stämmen des Prionenzustands entsprechen, bewahrt. Es hat auch etwas Licht auf Prion-Domänen geworfen, die Bereiche in einem Protein sind, die die Umwandlung in ein Prion fördern. Pilz-Prionen haben dazu beigetragen, Umwandlungsmechanismen vorzuschlagen, die für alle Prionen gelten könnten, obwohl Pilz-Prionen sich von infektiösen Säugetier-Prionen durch das Fehlen des für die Vermehrung erforderlichen Kofaktors zu unterscheiden scheinen. Die charakteristischen Prion-Domänen können zwischen den Arten variieren – z. B. finden sich charakteristische Pilz-Prion-Domänen nicht in Säugetier-Prionen.

Fungal prions
Protein	Natural host	Normal function	Prion state	Prion phenotype	Year identified
Ure2p	Saccharomyces cerevisiae	Nitrogen catabolite repressor	[URE3]	Growth on poor nitrogen sources	1994
Sup35p	S. cerevisiae	Translation termination factor	[PSI+]	Increased levels of nonsense suppression	1994
HET-S	Podospora anserina	Regulates heterokaryon incompatibility	[Het-s]	Heterokaryon formation between incompatible strains
Rnq1p	S. cerevisiae	Protein template factor	[RNQ+], [PIN+]	Promotes aggregation of other prions
Swi1	S. cerevisiae	Chromatin remodeling	[SWI+]	Poor growth on some carbon sources	2008
Cyc8	S. cerevisiae	Transcriptional repressor	[OCT+]	Transcriptional derepression of multiple genes	2009
Mot3	S. cerevisiae	Nuclear transcription factor	[MOT3+]	Transcriptional derepression of anaerobic genes	2009
Sfp1	S. cerevisiae	Putative transcription factor	[ISP+]	Antisuppression	2010^{[contradictory]}

Behandlungen

Es gibt keine wirksamen Behandlungsmethoden für Prionenerkrankungen. Klinische Studien am Menschen waren nicht erfolgreich und wurden durch die Seltenheit von Prionenerkrankungen erschwert. Obwohl einige potenzielle Behandlungsmethoden im Labor vielversprechend waren, war keine davon wirksam, sobald die Krankheit ausgebrochen war.

Bei anderen Krankheiten

wurden prionenähnliche Domänen in einer Vielzahl anderer Säugetierproteine gefunden. Einige dieser Proteine wurden mit der Ontogenese altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen wie amyotropher Lateralsklerose (ALS), frontotemporaler Lobärdegeneration mit Ubiquitin-positiven Einschlüssen (FTLD-U), Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht. Sie sind auch an einigen Formen systemischer Amyloidose beteiligt, darunter AA-Amyloidose, die sich bei Menschen und Tieren mit entzündlichen und infektiösen Krankheiten wie Tuberkulose, Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und HIV/AIDS entwickelt. AA-Amyloidose kann wie Prionenerkrankungen übertragbar sein. Dies hat zum "Prion-Paradigma" geführt, bei dem ansonsten harmlose Proteine durch eine geringe Anzahl fehlgefalteter, nukleierender Proteine in eine pathogene Form umgewandelt werden können.

Die Definition einer prionähnlichen Domäne stammt aus der Untersuchung von Pilzprionen. In Hefe haben prionogene Proteine eine übertragbare Prion-Domäne, die sowohl notwendig als auch ausreichend für die Selbstschablonierung und Proteinaggregation ist. Dies wurde durch die Anbringung der Prion-Domäne an ein Reporterprotein nachgewiesen, das sich dann wie ein bekanntes Prion aggregiert. Ebenso hemmt die Entfernung der Prion-Domäne aus einem Pilzprionprotein die Prionogenese. Diese modulare Sichtweise des Verhaltens von Prionen hat zu der Hypothese geführt, dass neben PrP auch in tierischen Proteinen ähnliche Prion-Domänen vorhanden sind. Diese Pilz-Prion-Domänen weisen mehrere charakteristische Sequenzmerkmale auf. Sie sind typischerweise mit Asparagin-, Glutamin-, Tyrosin- und Glycinresten angereichert, wobei eine Asparagin-Verzerrung die aggregativen Eigenschaften von Prionen besonders begünstigt. Historisch wurde die Prionogenese als unabhängig von der Sequenz und nur abhängig vom relativen Restgehalt angesehen. Dies hat sich jedoch als falsch erwiesen, da sich gezeigt hat, dass der Abstand von Prolinen und geladenen Resten für die Amyloidbildung entscheidend ist.

Bioinformatische Untersuchungen haben ergeben, dass über 250 menschliche Proteine prionenähnliche Domänen (PrLD) enthalten. Diese Domänen sollen die gleichen übertragbaren, amyloidogenen Eigenschaften wie PrP und bekannte Pilzproteine aufweisen. Wie bei Hefe scheinen Proteine, die an der Genexpression und RNA-Bindung beteiligt sind, im Vergleich zu anderen Proteinklassen besonders reich an PrLDs zu sein. Insbesondere 29 der bekannten 210 Proteine mit einem RNA-Erkennungsmotiv weisen auch eine mutmaßliche Prion-Domäne auf. Inzwischen wurden mehrere dieser RNA-bindenden Proteine unabhängig voneinander als pathogen bei ALS, FTLD-U, Alzheimer und Chorea Huntington identifiziert.

Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen

Die Pathogenität von Prionen und Proteinen mit prionenähnlichen Domänen wird auf ihre Fähigkeit zur Selbstschablonierung und das daraus resultierende exponentielle Wachstum von Amyloidfibrillen zurückgeführt. Das Vorhandensein von Amyloidfibrillen bei Patienten mit degenerativen Erkrankungen ist gut dokumentiert. Diese Amyloidfibrillen werden als Ergebnis pathogener Proteine angesehen, die sich selbst vermehren und hochstabile, nicht funktionelle Aggregate bilden. Obwohl dies nicht unbedingt auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Amyloid und degenerativen Erkrankungen hindeutet, stützt die Toxizität bestimmter Amyloidformen und die Überproduktion von Amyloid in familiären Fällen degenerativer Erkrankungen die Annahme, dass die Amyloidbildung im Allgemeinen toxisch ist.

Insbesondere wurde bei ALS/MND-Patienten eine Aggregation von TDP-43, einem RNA-bindenden Protein, festgestellt, und bei familiären Fällen von ALS/MND wurden Mutationen in den Genen identifiziert, die für diese Proteine kodieren. Diese Mutationen fördern die Fehlfaltung der Proteine in eine prionenähnliche Konformation. Die fehlgefaltete Form von TDP-43 bildet zytoplasmatische Einschlüsse in betroffenen Neuronen und ist im Zellkern verarmt. Neben ALS/MND und FTLD-U ist die TDP-43-Pathologie ein Merkmal vieler Fälle von Alzheimer, Parkinson und Huntington. Die Fehlfaltung von TDP-43 wird größtenteils durch seine prionenähnliche Domäne gesteuert. Diese Domäne neigt von Natur aus zur Fehlfaltung, während pathologische Mutationen in TDP-43 diese Neigung zur Fehlfaltung verstärken, was das Vorhandensein dieser Mutationen in familiären Fällen von ALS/MND erklärt. Wie bei Hefe hat sich gezeigt, dass die prionenähnliche Domäne von TDP-43 sowohl notwendig als auch ausreichend für die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen ist.

Ebenso wurden pathogene Mutationen in den prionenähnlichen Domänen der heterogenen Kern-Riboproteine hnRNPA2B1 und hnRNPA1 in familiären Fällen von Muskel-, Gehirn-, Knochen- und Motoneurondegeneration identifiziert. Die Wildtyp-Form all dieser Proteine neigt dazu, sich selbst zu Amyloidfibrillen zusammenzulagern, während die pathogenen Mutationen dieses Verhalten verstärken und zu einer übermäßigen Anhäufung führen.

Als Waffe

Prionen könnten theoretisch als biologische Kampfstoffe eingesetzt werden. Mit potenziellen Todesraten von 100 % könnten Prionen eine wirksame Biowaffe sein, die manchmal auch als "biochemische Waffe" bezeichnet wird, da ein Prion eine Biochemikalie ist. Ein ungünstiger Aspekt ist die sehr lange Inkubationszeit von Prionen. Eine anhaltende starke Exposition von Prionen im Darm könnte den allgemeinen Ausbruch verkürzen. Ein weiterer Aspekt des Einsatzes von Prionen in der Kriegsführung ist die Schwierigkeit der Erkennung und Dekontaminierung.

Geschichte

Im 18. und 19. Jahrhundert wurde beobachtet, dass der Export von Schafen aus Spanien mit dem Auftreten einer Krankheit namens Scrapie zusammenfiel. Diese Krankheit führte dazu, dass die betroffenen Tiere sich hinlegten, sich in die Beine und Füße bissen, ihren Rücken an Pfosten rieben, nicht mehr gedeihten, nicht mehr fraßen und schließlich lahm wurden. Die Krankheit wies auch die lange Inkubationszeit auf, die ein Hauptmerkmal der transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (TSE) ist. Obwohl die Ursache von Scrapie damals nicht bekannt war, handelt es sich wahrscheinlich um die erste transmissible spongiforme Enzephalopathie, die dokumentiert wurde.

In den 1950er Jahren begann Carleton Gajdusek mit Forschungsarbeiten, die schließlich zeigten, dass Kuru durch einen möglicherweise neuen Infektionserreger auf Schimpansen übertragen werden kann. Für diese Arbeit erhielt er 1976 den Nobelpreis. In den 1960er Jahren stellten zwei in London ansässige Forscher, die Strahlenbiologin Tikvah Alper und der Biophysiker John Stanley Griffith, die Hypothese auf, dass die übertragbaren spongiformen Enzephalopathien durch einen ausschließlich aus Proteinen bestehenden Infektionserreger verursacht werden. Frühere Untersuchungen von E.J. Field zu Scrapie und Kuru hatten Hinweise auf die Übertragung von pathologisch inerten Polysacchariden ergeben, die erst nach der Übertragung im neuen Wirt infektiös werden. Alper und Griffith wollten die Entdeckung erklären, dass der mysteriöse Infektionserreger, der die Krankheiten Scrapie und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verursacht, ionisierender Strahlung widersteht. Griffith schlug drei Möglichkeiten vor, wie ein Protein ein Krankheitserreger sein könnte.

In der ersten Hypothese schlug er vor, dass, wenn das Protein das Produkt eines normalerweise unterdrückten Gens ist und die Einführung des Proteins die Expression des Gens induzieren könnte, d. h. das ruhende Gen aufwecken würde, das Ergebnis ein Prozess wäre, der nicht von der Replikation zu unterscheiden wäre, da die Expression des Gens das Protein produzieren würde, das dann das Gen in anderen Zellen aufwecken würde.

Seine zweite Hypothese bildet die Grundlage der modernen Prionentheorie und besagt, dass eine abnormale Form eines zellulären Proteins normale Proteine desselben Typs in seine abnormale Form umwandeln kann, was zu einer Replikation führt.

Seine dritte Hypothese besagte, dass der Erreger ein Antikörper sein könnte, wenn der Antikörper sein eigenes Zielantigen wäre, da ein solcher Antikörper dazu führen würde, dass immer mehr Antikörper gegen sich selbst produziert werden. Griffith räumte jedoch ein, dass diese dritte Hypothese aufgrund des Fehlens einer nachweisbaren Immunantwort wahrscheinlich nicht zutrifft.

Francis Crick erkannte die potenzielle Bedeutung der Griffith-Hypothese, die nur Proteine berücksichtigt, für die Ausbreitung von Scrapie in der zweiten Auflage seines "Zentralen Dogmas der Molekularbiologie" (1970): Er behauptete zwar, dass der Fluss von Sequenzinformationen von Protein zu Protein oder von Protein zu RNA und DNA "ausgeschlossen" sei, merkte jedoch an, dass Griffiths Hypothese ein potenzieller Widerspruch sei (obwohl dies von Griffith nicht so dargestellt wurde). Die überarbeitete Hypothese wurde später teilweise formuliert, um die reverse Transkription zu berücksichtigen (die sowohl Howard Temin als auch David Baltimore 1970 entdeckten).

1982 gab Stanley B. Prusiner von der University of California in San Francisco bekannt, dass sein Team das hypothetische infektiöse Protein gereinigt hatte, das in gesunden Wirten nicht vorhanden zu sein schien, obwohl es erst zwei Jahre nach Prusiners Ankündigung gelang, das Protein zu isolieren. Das Protein wurde als Prion bezeichnet, abgeleitet von den Worten Protein und Infektion, und steht für "proteinaceous infectious particle" (infektiöses Protein). Als das Prion entdeckt wurde, wurde Griffiths erste Hypothese, dass das Protein das Produkt eines normalerweise stillen Gens sei, von vielen befürwortet. Später wurde jedoch festgestellt, dass dasselbe Protein in normalen Wirten existiert, jedoch in unterschiedlicher Form.

Nachdem dasselbe Protein in unterschiedlicher Form bei nicht infizierten Personen entdeckt wurde, wurde das spezifische Protein, aus dem das Prion bestand, als Prionprotein (PrP) bezeichnet, und Griffiths zweite Hypothese, dass eine abnormale Form eines Wirtsproteins andere Proteine desselben Typs in seine abnormale Form umwandeln kann, wurde zur vorherrschenden Theorie. Prusiner erhielt 1997 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Forschung zu Prionen.

Externe Links

"Prion Diseases". US Centers for Disease Control and Prevention. April 22, 2024.[CDC] –
Weltgesundheitsorganisation – WHO-Informationen zu Prionenerkrankungen
The UK BSE Inquiry – Bericht der öffentlichen Untersuchung zu BSE und der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit im Vereinigten Königreich
Britischer Beratungsausschuss für spongiforme Enzephalopathie (SEAC)
"Prion Diseases". Health: Brain, Nerves and Spine: Infectious Diseases. Johns Hopkins Medicine.
"Elucidating_the_Mechanism_for_Prion_Formation".